Tubulinopathies 是一組罕見(jiàn)的發(fā)育和退行性疾病，主要影響神經(jīng)系統(tǒng)。雖然研究已將基因突變與這些疾病聯(lián)系起來(lái)，但尚不清楚這些突變?nèi)绾尉唧w影響細(xì)胞并引發(fā)功能障礙。
在一項(xiàng)新的研究中，耶魯大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種會(huì)損害腦細(xì)胞的特殊基因突變。他們還揭示了觸發(fā)這種反應(yīng)的細(xì)胞情況，即突變蛋白質(zhì)的數(shù)量開(kāi)始超過(guò)未突變蛋白質(zhì)的數(shù)量，從而導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度死亡。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致腎小管疾病的治療向前發(fā)展。
研究結(jié)果于 2 月 16 日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上》雜志上。
微管蛋白病是由編碼微管蛋白的基因突變引起的，微管蛋白是構(gòu)成微管的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，中空纖維本質(zhì)上是細(xì)胞的骨架，能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞分裂和維持細(xì)胞形狀等關(guān)鍵功能。“它們有點(diǎn)像細(xì)胞內(nèi)的鐵軌，”耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科副教授、該研究的資深作者 Karel Liem Jr. 在談到微管時(shí)說(shuō)。
在神經(jīng)系統(tǒng)中，微管形成軸突，即神經(jīng)元的突起，傳導(dǎo)信號(hào)并允許神經(jīng)元相互交流。
為了更好地了解微管蛋白突變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病出現(xiàn)之間的聯(lián)系，Liem 和他的同事研究了表現(xiàn)出與患有特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人類相似的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的小鼠基因系。與健康的老鼠相比，這些老鼠的小腦更小，整個(gè)大腦的白質(zhì)更少，表現(xiàn)出與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的問(wèn)題，并且經(jīng)常癲癇發(fā)作。
研究人員在這些老鼠身上發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)主要的神經(jīng)問(wèn)題。他們的髓鞘質(zhì)明顯減少是一種包裹軸突并幫助信號(hào)通過(guò)神經(jīng)元的脂肪物質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，它們較小的小腦是由于發(fā)育后發(fā)生的猖獗的細(xì)胞死亡造成的。
“顆粒細(xì)胞以驚人的方式死亡，”Liem 說(shuō)。“這些是大腦中數(shù)量最多的神經(jīng)元，幾周之內(nèi)，它們就在這些老鼠身上消失了。”微管蛋白是微管的組成部分，它們成對(duì)聚集在一起——一個(gè)α-微管蛋白與一個(gè)β-微管蛋白相連，成對(duì)的α-和β-微管蛋白串在一起形成微管。至少有八種α-微管蛋白和八種β-微管蛋白，每種都由不同的基因編碼。當(dāng)研究人員開(kāi)始尋找可能導(dǎo)致小鼠神經(jīng)缺陷的原因時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了一種基因突變，該基因編碼一種稱為 tubulin beta-4a 的 β-微管蛋白。
為了更好地了解這種微管蛋白在小鼠大腦中的作用，研究人員培育出完全缺乏微管蛋白 beta-4a 基因的小鼠。有趣的是，這些老鼠沒(méi)有任何神經(jīng)缺陷。他們保持健康。
“缺少微管蛋白β-4a的小鼠很好，”Liem說(shuō)。“發(fā)生的情況是，來(lái)自其他微管蛋白同種型基因的轉(zhuǎn)錄補(bǔ)償，而其他微管蛋白被整合到微管中。缺失的微管蛋白 beta-4a 被簡(jiǎn)單地替換。”
但是，雖然缺失 tubulin beta-4a 不會(huì)導(dǎo)致功能障礙，但突變的 tubulin beta-4a 會(huì)。隨著研究人員進(jìn)一步深入研究，他們發(fā)現(xiàn)更多突變的微管蛋白會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。
“我們認(rèn)為正在發(fā)生的是，當(dāng)你在微管蛋白中發(fā)生顯性錯(cuò)義突變時(shí)，微管蛋白會(huì)被整合到微管中并導(dǎo)致微管功能障礙，”Liem 解釋說(shuō)。“根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，功能障礙的嚴(yán)重程度似乎是由于突變的微管蛋白同種型與所有微管蛋白的表達(dá)比率。”
就微管蛋白β-4a而言，這意味著如果小鼠中的細(xì)胞相對(duì)于其可用的β-微管蛋白池具有大量突變的微管蛋白β-4a，那么小鼠將患有更嚴(yán)重的疾病。
這一觀察結(jié)果還揭示了為什么微管蛋白 beta-4a 的突變似乎對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有最強(qiáng)的影響。腦細(xì)胞比其他類型的 β-微管蛋白表達(dá)更多的微管蛋白 β-4a。“因此，如果微管蛋白 beta-4a 的基因發(fā)生突變，這些細(xì)胞就會(huì)遇到麻煩，因?yàn)樗鼈兊拇蠖鄶?shù) β-微管蛋白都發(fā)生了突變。在其 β-微管蛋白池中具有更多平衡的細(xì)胞將不太容易受到腎小管病變。”
Liem 說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)為研究不同的微管蛋白病及其細(xì)胞特異性效應(yīng)提供了一種小鼠模型。它們還幫助研究人員了解與微管蛋白 beta-4a 突變相關(guān)的人類疾病，并提供對(duì)潛在治療方法的見(jiàn)解。
“如果我們能夠減少突變的微管蛋白基因的表達(dá)，并盡早這樣做，我們也許能夠阻止突變的神經(jīng)退行性影響，”Liem 說(shuō)。“是否有可能再生已經(jīng)失去的東西是另一個(gè)必須回答的問(wèn)題。”
Liem 強(qiáng)調(diào)，這種治療方法很難實(shí)現(xiàn)。“但我們正在考慮這個(gè)問(wèn)題，”他說(shuō)。
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