一個國際研究小組生成了第一個真正完整的人類 Y 染色體序列，這是最終被完全測序的人類染色體。新序列填補了 Y 染色體長度 50% 以上的空白，揭示了對生育力有影響的重要基因組特征，例如精子產生的因素。這項研究由端粒到端粒 (T2T) 聯盟領導，該聯盟是由國立衛(wèi)生研究院下屬的國家人類基因組研究所 (NHGRI) 資助的一個研究小組，今天發(fā)表在《自然》雜志上。
Y 染色體和 X 染色體經常因其在性發(fā)育中的作用而被討論。雖然這些染色體發(fā)揮著核心作用，但與人類性發(fā)育有關的因素遍布整個基因組，而且非常復雜，從而產生了男性、女性和雙性個體中發(fā)現的一系列人類性別特征。這些類別并不等同于性別，性別是一個社會類別。此外，最近的研究表明，Y 染色體上的基因有助于人類生物學的其他方面，例如癌癥風險和嚴重程度。
20 年前，當研究人員完成第一個人類基因組測序時，所有 24 條染色體的序列都留下了缺口。然而，與基因組序列其余部分散布的小缺口(T2T 聯盟去年填補的缺口)不同，Y 染色體序列的一半以上仍然是個謎。
所有染色體都有一些重復區(qū)域，但 Y 染色體異常重復，使其序列特別難以完成。組裝測序數據就像嘗試閱讀一本被切成條的長書。如果書中的所有行都是唯一的，則更容易確定行的順序。但是，如果同一個句子重復數千或數百萬次，則條帶的原始順序就不太清楚了。雖然所有人類染色體都含有重復序列，但 Y 染色體上約有 3000 萬個字母是重復序列。就好像這本書的一半長度都重復了同樣的幾句話。
為了解決人類基因組中最重復的片段，T2T 聯盟應用了新的 DNA 測序技術和序列組裝方法，以及從為其他 23 條人類染色體生成第一個無間隙序列中獲得的知識。
“最令人驚訝的是重復的組織方式，”NHGRI 的高級研究員兼該聯盟的領導者 Adam Phillippy 博士說。“我們不知道缺失的序列到底是什么組成的。它可能非?；靵y，但相反，近一半的染色體是由兩個稱為衛(wèi)星 DNA 的特定重復序列的交替塊組成的。它形成了美麗的、像被子一樣的圖案。”
完整的 Y 染色體序列還揭示了醫(yī)學相關區(qū)域的重要特征。Y 染色體的一個這樣的部分被稱為無精子癥因子區(qū)域，這是一段 DNA，包含幾個已知與精子產生有關的基因。利用新完成的序列，研究人員研究了無精子因子區(qū)域中一組反向重復或“回文”的結構。
NHGRI 科學家、 《自然》雜志的第一作者 Arang Rhie 博士說：“這種結構非常重要，因為這些回文有時會產生 DNA 環(huán)。” “有時，這些環(huán)會意外被切斷并在基因組中產生缺失。”
眾所周知，無精子癥因子區(qū)域的缺失會破壞精子的產生，因此這些回文可能會影響生育能力。有了完整的 Y 染色體序列，研究人員現在可以更精確地分析這些缺失及其對精子產生的影響。
其他具有潛在醫(yī)學相關性的區(qū)域包含重復的基因。人類基因組中的大多數基因都有兩個拷貝，每個拷貝都遺傳自父母。然而，一些基因有許多沿著 DNA 片段重復的拷貝，有時被稱為“基因陣列”。
研究人員重點關注了TSPY，這是另一種被認為與精子生成有關的基因。TSPY的拷貝被組織在人類基因組中第的基因陣列中。與其他重復區(qū)域一樣，重復基因的分析具有挑戰(zhàn)性，因此雖然已知TSPY存在許多重復拷貝，但該陣列的具體 DNA 序列和組織結構以前是未知的。當研究人員分析這個區(qū)域時，他們發(fā)現不同的個體含有 10 到 40 個TSPY拷貝。
“當你發(fā)現以前從未見過的變異時，我們總是希望這些基因組變異對于了解人類健康非常重要，”菲利普博士說。“醫(yī)學相關的基因組變異可以幫助我們在未來設計更好的診斷方法。”
除了完整的 Y 染色體序列外，NHGRI 資助的人類基因組結構變異聯盟還報告了 43 條不同人類 Y 染色體的序列，該序列也在今天發(fā)表在同一期《自然》雜志上。這些進展補充了 T2T 聯盟于 2022 年發(fā)布的無間隙人類基因組序列，以及NHGRI 資助的人類泛基因組參考聯盟于 2023 年 5 月發(fā)布的“泛基因組” 。 通過這些成就，科學家們可以獲得豐富的新基因組學資源來解開人類生物學的謎團，并為基因組醫(yī)學的未來鋪平道路。
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