在小鼠中，由于脂肪-大腦軸的潛在關(guān)聯(lián)，肥胖會(huì)影響認(rèn)知能力下降。為了驗(yàn)證這一提議，Núria Olivera-Canellas 和西班牙赫羅納大學(xué)醫(yī)學(xué)和糖尿病系的一組研究人員通過對(duì)三個(gè)患者隊(duì)列的脂肪組織進(jìn)行 RNA 測(cè)序，鑒定出了與認(rèn)知能力相關(guān)的 188 個(gè)基因。這些基因與突觸功能、抗炎信號(hào)、維生素代謝、磷脂酰肌醇代謝和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)有關(guān)。
研究小組將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為血漿代謝組，并將循環(huán)血液中的基因表達(dá)水平與816 名參與者的幾個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域聯(lián)系起來。他們展示了果蠅脂肪??體中候選基因直系同源物的定向錯(cuò)誤表達(dá)如何顯著改變果蠅的記憶和學(xué)習(xí)能力。
此外，神經(jīng)遞質(zhì)釋放周期相關(guān)基因的下調(diào)提高了果蠅和小鼠的認(rèn)知能力。結(jié)果顯示了脂肪組織轉(zhuǎn)錄組和大腦功能之間迄今為止尚未確定的聯(lián)系，從而獲得了對(duì)脂肪組織診斷和治療靶點(diǎn)前所未有的了解。該研究發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上。
肥胖對(duì)大腦的影響
周圍組織可以調(diào)節(jié)大腦功能，塑造不同的認(rèn)知領(lǐng)域。生物學(xué)家對(duì)大鼠進(jìn)行了研究，以揭示恢復(fù)骨髓細(xì)胞的葡萄糖代謝如何逆轉(zhuǎn)衰老過程中認(rèn)知能力的下降。此外，選擇性消融胃腸道迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)會(huì)損害大鼠海馬依賴性的情景記憶和空間記憶。這些研究強(qiáng)調(diào)肝臟在決定小鼠進(jìn)食行為方面發(fā)揮著重要作用。
雖然肥胖與認(rèn)知受損的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但中年期間體重指數(shù)的增加預(yù)示著認(rèn)知能力的下降，其中主要包括記憶、執(zhí)行功能和學(xué)習(xí)。然而，該過程背后的精確機(jī)制仍然很大程度上未知。
大腦可以調(diào)節(jié)脂肪組織的性能。因此，Olivera-Canellas 和團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)工作中研究了脂肪組織基因表達(dá)與認(rèn)知功能之間定向相互作用的機(jī)制。他們利用脂肪組織的 RNA 測(cè)序分析來顯示與不同認(rèn)知領(lǐng)域相關(guān)的基因?？茖W(xué)家們還探索了外周血單核細(xì)胞中與人類認(rèn)知功能相關(guān)的 幾種基因的表達(dá)。
與肥胖和認(rèn)知有關(guān)的基因
研究人員對(duì) 17 名年齡在 28 至 60 歲之間患有嚴(yán)重肥胖指數(shù)的個(gè)體的內(nèi)臟脂肪組織進(jìn)行 RNA 測(cè)序后進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)，從而深入了解了脂肪-腦軸。他們進(jìn)行了不同的認(rèn)知測(cè)試來評(píng)估記憶的功能表現(xiàn)、執(zhí)行功能和注意力。結(jié)果并未顯示與體力活動(dòng)、常量營養(yǎng)素、血糖或酒精攝入量存在顯著相關(guān)性。
研究小組注意到所有認(rèn)知測(cè)試的基因轉(zhuǎn)錄本都存在顯著關(guān)聯(lián)，其中包括不同認(rèn)知領(lǐng)域的變異。這些基因編碼的蛋白質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中顯示出功能，盡管它們?cè)谥窘M織中與認(rèn)知相關(guān)的表達(dá)是前所未有的。
在已識(shí)別的基因中，NUDT2 基因與智力障礙有關(guān)，AMPH 編碼的蛋白質(zhì)在輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病患者的腦脊液中發(fā)生改變。OAT 是另一個(gè)在認(rèn)知方面發(fā)揮重要作用的基因，而 KYNU 和 INMT 基因則參與色氨酸代謝。肥胖受試者記憶力受損，色氨酸代謝發(fā)生改變。
為了準(zhǔn)確解釋和識(shí)別與認(rèn)知功能相關(guān)的脂肪組織通路，Olivera-Canellas 和團(tuán)隊(duì)將重要基因映射到ConsensusPathDB中包含的Reactome和WikiPathways數(shù)據(jù)庫中。研究小組觀察到，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與抑制控制、工作記憶、即時(shí)記憶和注意力相關(guān)的重要通路存在過多的代表性。他們還注意到與炎癥相關(guān)的認(rèn)知域相關(guān)的通路的過度表達(dá)，以及與工作記憶相關(guān)的缺口信號(hào)傳導(dǎo)和補(bǔ)體激活的改變。
Olivera-Canellas 及其同事通過對(duì) 22 名年齡在 23 至 57 歲之間的嚴(yán)重肥胖受試者的內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織進(jìn)行 RNA 測(cè)序來驗(yàn)證結(jié)果。這組患者接受了相同的一系列認(rèn)知測(cè)試，這些測(cè)試是在脂肪組織樣本采集后兩到三年進(jìn)行的。和以前一樣，科學(xué)家們沒有觀察到體力活動(dòng)、飲食、酒精攝入量和葡萄糖或血紅蛋白水平之間存在顯著關(guān)聯(lián)。他們注意到基因與認(rèn)知測(cè)試存在顯著關(guān)聯(lián)。
總的來說，研究小組注意到與注意力相關(guān)的軸突引導(dǎo)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元系統(tǒng)和色氨酸途徑，而內(nèi)臟脂肪組織中激活的補(bǔ)體系統(tǒng)表明與多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的表現(xiàn)有很強(qiáng)的相關(guān)性。皮下脂肪組織途徑與突觸傳遞、神經(jīng)元系統(tǒng)和與長期和短期記憶相關(guān)的一碳代謝有關(guān)。
脂肪-腦軸認(rèn)知和脂肪組織相關(guān)基因的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)
科學(xué)家們進(jìn)一步注意到脂肪組織基因與神經(jīng)元系統(tǒng)中的認(rèn)知功能以及突觸形成過程中的關(guān)聯(lián)。這些過度表達(dá)的基因在突觸功能和炎癥中顯示出關(guān)鍵作用。
研究小組進(jìn)行了額外的實(shí)驗(yàn)，將脂肪組織與認(rèn)知以及炎癥聯(lián)系起來。結(jié)果強(qiáng)調(diào)病態(tài)肥胖會(huì)影響脂肪組織基因與認(rèn)知之間的關(guān)聯(lián)，同時(shí)將基因的血液表達(dá)水平與認(rèn)知表現(xiàn)聯(lián)系起來。
研究人員使用果蠅(Drosophila melanogaster)來實(shí)驗(yàn)候選基因的脂肪組織相關(guān)表達(dá)對(duì)促進(jìn)認(rèn)知的因果作用。額外的分析包括對(duì)小鼠脂肪組織或果蠅脂肪體進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試，以了解參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的基因簇。
外表
通過這種方式，Núria Olivera-Canellas 及其同事展示了大腦如何調(diào)節(jié)脂肪組織的性能，而相反的情況也是合理的。與軸突引導(dǎo)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元系統(tǒng)、色氨酸和炎癥相關(guān)的基因表達(dá)都與三個(gè)不同隊(duì)列的認(rèn)知有關(guān)。
結(jié)合對(duì)動(dòng)物模型的進(jìn)一步研究，研究人員提出了神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)所反映的不同組織和細(xì)胞中發(fā)生變化的系統(tǒng)發(fā)育過程。結(jié)果提供了有用的生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。
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