基因治療研究確定了肝癌的潛在新療法

誘導(dǎo)人體產(chǎn)生 microRNA-22 (miR-22)(一種天然存在的分子)的基因療法成功治療了患有肝細(xì)胞癌(最常見的肝癌形式)的小鼠。

與 FDA 批準(zhǔn)的肝癌治療藥物侖伐替尼相比，miR-22 治療還減少了肝臟炎癥，產(chǎn)生了更好的生存結(jié)果，且沒有可觀察到的毒性。

這些是加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心發(fā)表在《分子治療》上的一項(xiàng)新研究的結(jié)果。

該研究的資深作者 Yu-Jui Yvonne Wan 表示：“這項(xiàng)研究將 miR-22基因療法介紹為治療肝細(xì)胞癌的一種有前景的創(chuàng)新方法。” 萬是加州大學(xué)戴維斯分校病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系的杰出教授和研究副主席。“研究結(jié)果表明，miR-22 療法可以提供更好的生存結(jié)果，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，改善新陳代謝并減少炎癥。”

加州大學(xué)為 Wan 發(fā)現(xiàn)的 miR-22 用于治療肝臟和代謝疾病提交了專利申請。該專利目前正在申請中。

MicroRNA 在健康和疾病中的作用

MicroRNA 是含有核糖核酸 (RNA) 的小分子，核糖核酸是一種遺傳物質(zhì)。MicroRNA 廣泛存在于植物和動物中。它們是“非編碼的”，這意味著它們不像其他一些 RNA 分子那樣制造蛋白質(zhì)。

就 miR-22 而言，它的作用就像一個制動器，阻止某些蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，包括細(xì)胞周期蛋白 A、蛋白質(zhì)脫乙酰酶和缺氧誘導(dǎo)因子，這些蛋白質(zhì)可以促進(jìn)肝癌的生長。肝細(xì)胞癌腫瘤中缺乏 miR-22，其水平可以預(yù)測該疾病患者的生存時間。

萬研究腸道微生物與肝臟之間的相互作用，即所謂的腸-肝軸。她之前的研究表明，腸道微生物組產(chǎn)生的代謝物有助于產(chǎn)生 miR-22，并具有抗癌功效。這些代謝物包括視黃酸、短鏈脂肪酸、膽汁酸和維生素 D3。

當(dāng)人們患有結(jié)腸癌或肝癌時，這些代謝物的信號傳導(dǎo)會減少，從而減少 miR-22。

這為 Wan 提供了一條線索：將 miR-22 恢復(fù)到更高水平可能可以治療肝癌。她發(fā)起了幾項(xiàng)研究，其中一項(xiàng)研究證明 miR-22 可以通過靶向肝臟和免疫細(xì)胞來抑制肝臟腫瘤。

基因療法測試 miR-22 對肝癌的療效

在這項(xiàng)研究中，萬和第一作者胡英(萬實(shí)驗(yàn)室的助理專業(yè)研究員)轉(zhuǎn)向基因治療。

他們使用滅活的腺病毒，通過單次靜脈注射 將 miR-22 引入小鼠體內(nèi)。

將接受基因治療的小鼠與目前 FDA 批準(zhǔn)的藥物樂伐替尼(每天口服一次)治療的小鼠、未治療的小鼠和健康小鼠進(jìn)行比較。

與未經(jīng)治療的小鼠相比，miR-22 和樂伐替尼均抑制了肝癌的進(jìn)展。然而，與樂伐替尼治療的小鼠相比，miR-22治療的小鼠在無毒性的情況下存活時間更長。該研究的一些主要發(fā)現(xiàn)：

MiR-22 和侖伐替尼降低了血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST) 和膽固醇水平，表明肝功能得到改善。

MiR-22 治療的小鼠沒有表現(xiàn)出血液或器官毒性。

五周時，未經(jīng)治療的小鼠肝臟增大，占其體重的 33.5%。接受治療的小鼠肝臟較小，患病較少，其比例分別為體重的 10.9% (miR-22) 和 12.0% (lenvatinib)。

樂伐替尼組的中位生存率為 46 天，miR-22 組的中位生存率為 50 天。

兩只接受 miR-22 治療的小鼠仍存活 60 天。相比之下，未經(jīng)治療的小鼠的存活時間約為 40 天。

肝癌是全世界死亡的主要原因

據(jù)美國癌??癥協(xié)會稱，肝癌是全球癌癥死亡的主要原因，每年導(dǎo)致超過 70 萬人死亡。在美國，每年約有 25,000 名男性和 11,000 名女性被診斷患有肝癌，而 19,000 名男性和 9,000 名女性死于該病。

肝癌的危險因素包括長期乙型肝炎或丙型肝炎感染、肥胖、非酒精性脂肪肝、過量飲酒、自身免疫性肝病和接觸黃曲霉毒素(一種在發(fā)霉的花生或谷物中發(fā)現(xiàn)的毒素)。

由于全球(包括美國)肥胖率上升，肝細(xì)胞癌正在成為一個更大的問題

治療肝細(xì)胞癌的藥物——索拉非尼、樂伐替尼、瑞格非尼和卡博替尼——與相當(dāng)大的毒性和不良的生活質(zhì)量結(jié)果相關(guān)。生存效益僅限于幾個月，而且成本非常高。

Hu 說：“這項(xiàng)臨床前研究的積極結(jié)果給我們帶來了希望，miR-22 可能成為治療肝細(xì)胞癌的有希望的替代方案。”

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