許多重要的藥物，例如抗生素和抗癌藥物，都源自細菌的天然產(chǎn)物。產(chǎn)生這些活性成分的酶復合物采用模塊化設計，使其成為合成生物學的理想工具。通過探索蛋白質(zhì)進化，德國馬爾堡馬克斯普朗克陸地微生物研究所的 Helge Bode 領(lǐng)導的團隊發(fā)現(xiàn)了新的“融合位點”，可以實現(xiàn)更快、更有針對性的藥物開發(fā)。
該團隊的論文發(fā)表在《科學》雜志上。
工業(yè)通常遵循裝配線原則：組件被系統(tǒng)地組裝成復雜的產(chǎn)品，不同的生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的產(chǎn)品。然而，這一原理的實際發(fā)明者并不是人類，而是細菌。非核糖體肽合成酶 (NRPS) 是細菌酶，與生產(chǎn)線一樣，可生產(chǎn)種類繁多的天然產(chǎn)物。它們使細菌能夠在各種自然棲息地中生存。人類從這些酶復合物中受益匪淺，因為它們是抗生素等許多重要藥物的來源。
多種酶變體產(chǎn)生多種天然物質(zhì)
博德的研究小組正在研究如何使用這些酶系統(tǒng)在實驗室中定向生產(chǎn)藥物。研究人員修改部分酶，從而修改整個酶復合物的功能特性(NRPS 工程)，以生產(chǎn)具有新特性的產(chǎn)品。然而，盡管這一理念已經(jīng)推行了數(shù)年，但尚未達到預期效果。
“我們意識到以自然為模型有很大的機會。如果我們了解自然過程，我們就會知道酶的哪些區(qū)域最適合 NRPS 工程，”研究員 Kenan Bozhüyük 解釋道。
遵循自然模型的重組
為了找出酶的哪些亞基協(xié)同工作得特別好，研究小組重點研究了這樣一個問題：進化本身在建立或改變新的“裝配線”以產(chǎn)生所需的活性化合物時處于什么位置?該團隊與馬克斯·普朗克陸地微生物研究所的 Georg Hochberg 團隊和慕尼黑工業(yè)大學的 Michael Groll 團隊一起篩選了自然重組的“熱點”。
第一作者 Leonard Präve 和 Carsten Kegler 解釋說：“我們通過生物信息學方法分析了數(shù)萬種酶，然后將分析結(jié)果與實驗室實驗相結(jié)合，以驗證預測的目標位點。”
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