新療法可減小肥大細胞癌體積和擴散

一種潛在的肥大細胞癌新療法通過在信使 RNA (mRNA) 發(fā)出指令制造負責細胞增殖的基因之前“突變”來減少肥大細胞的數(shù)量。這種被稱為移碼的方法改變了前體 mRNA，從而使成熟的 mRNA 降解，并且根據(jù)其指令產(chǎn)生的任何蛋白質(zhì)都被改變和惰性化。在小鼠模型中，針對 c-KIT 基因的移碼減少了肥大細胞腫瘤的大小并阻止了對其他器官的浸潤。

肥大細胞調(diào)節(jié)免疫反應。但是過多的肥大細胞會導致多種疾病，其中最嚴重的是肥大細胞白血病和肥大細胞肉瘤。一種稱為 c-KIT 的基因會產(chǎn)生一種蛋白質(zhì) KIT，它與肥大細胞的存活和增殖有關(guān)。C-KIT 突變可以增加多個器官中肥大細胞的增殖，導致肥大細胞癌。

“目前對肥大細胞癌的治療靶向來自 c-KIT 基因編碼的受體的信號傳導，當前療法的療效可能會受到與疾病發(fā)展相關(guān)的 c-KIT 突變的負面影響，”免疫學助理教授 Glenn Cruse 說。北卡羅來納州立大學和該研究的通訊作者。“我們的目標是基因本身，無論突變?nèi)绾?。如果我們針對?qū)動進展的基因，那么我們就可以針對疾病。”

Cruse 和來自北卡羅來納州立大學和美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 的一組研究人員使用一種稱為外顯子跳躍的技術(shù)來產(chǎn)生移碼突變。

在產(chǎn)生基因或蛋白質(zhì)之前，由稱為外顯子和內(nèi)含子的編碼區(qū)和非編碼區(qū)組成的前體 mRNA 被剪接，從而去除內(nèi)含子，僅保留外顯子——基因的“生產(chǎn)指令”。產(chǎn)生的成熟 mRNA 然后傳遞其指令，并產(chǎn)生基因或蛋白質(zhì)。如果出現(xiàn)問題或發(fā)生突變，終止密碼子(mRNA 中的一個短序列)會導致 mRNA 的那條鏈降解或破壞，從而停止產(chǎn)生有缺陷的蛋白質(zhì)。

研究人員通過將一種稱為寡核苷酸的短 RNA 分子與 c-KIT 前體 mRNA 內(nèi)的外顯子 4 結(jié)合，有效地欺騙剪接蛋白以為外顯子是內(nèi)含子，并將其移除，從而利用這種機制發(fā)揮了他們的優(yōu)勢。缺失或跳過的外顯子在 mRNA 的閱讀框架中產(chǎn)生移碼，導致其被識別為突變體并降解。

“我們正在改變產(chǎn)生蛋白質(zhì)的信息——將‘開啟’開關(guān)切換為‘關(guān)閉’，”克魯斯說。“如果你讓 mRNA 產(chǎn)生一種突變和嚴重截短的蛋白質(zhì)，你的細胞就會識別出來并降解該信息，從而不會產(chǎn)生蛋白質(zhì)。”

研究人員在體外對肥大細胞白血病細胞使用移碼 c-KIT mRNA 方法，發(fā)現(xiàn) KIT 蛋白表達、信號傳導和功能降低。癌細胞停止增殖并在數(shù)小時內(nèi)開始死亡。在小鼠模型中，當移碼 c-KIT mRNA 被誘導時，腫瘤生長和其他器官的浸潤減少，腫瘤細胞死亡增加。

“我們技術(shù)的另一個優(yōu)勢是它解決了降解規(guī)避問題，”克魯斯說。“偶爾錯誤的信息會逃避降解，無論如何都會產(chǎn)生突變的蛋白質(zhì)。但是由移碼的 c-KIT mRNA 產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是惰性的，或無功能的。因此，即使它們被生產(chǎn)出來，也不會造成更大的傷害。”

標簽： 肥大細胞癌