一項新的研究表明，脆性X綜合征細胞的許多異常與人體主要質量控制系統(tǒng)之一的失效有關。發(fā)表于《自然細胞生物學》的這項研究為該疾病的分子機制和尋找潛在治療方法提供了新的見解。
脆性X綜合征發(fā)生在個體不產生稱為FMRP的脆性X蛋白時，這是正常大腦發(fā)育所必需的。目前，人們對這種關鍵蛋白的丟失如何導致該病特有的智力低下和嚴重的學習問題知之甚少。
羅徹斯特的研究人員發(fā)現，FMRP缺陷細胞中的許多不規(guī)則性是由無意義的無意義介導的mRNA衰變或NMD失控引起的。RNA生物學家Lynne E. Maquat博士發(fā)現了NMD，就像分子指南一樣，可以幫助我們的細胞做出明智的決定，改善細胞功能，為健康做出貢獻(在大多數情況下)。例如，NMD可以幫助我們的細胞適應環(huán)境的發(fā)展和變化，并對某些刺激做出更快的反應。
通過一系列的細胞分析，馬卡特的團隊發(fā)現NMD影響整個大腦中廣泛的基因，包括那些控制運動控制和與注意力、學習和語言相關的認知過程的基因。他們還發(fā)現，當FMRP不存在于細胞中時(就像在患有X綜合征的脆弱患者中)，無意義介導的mRNA衰減會變得過度。
在許多使用來自脆性X綜合征患者的誘導多能干細胞(iPSC)的實驗中，第一作者和研究助理教授Tatsuaki Kurosaki博士。據揭示，用稱為小分子抑制劑的化合物填塞NMD可以恢復細胞中的一些神經功能。
資深研究作者、羅徹斯特大學醫(yī)學和牙科學院生物化學和生物物理學系教授、J. Lowell Orbison的Maquat教授說：“這是在了解這種疾病如何發(fā)展方面取得的巨大進步?！薄氨M管NMD以各種方式支持我們的細胞，但它過多地破壞了維持基因表達和蛋白質創(chuàng)造的復雜分子平衡。沒有NMD是不好的，但是過多的NMD是有害的?！?
治療脆性X綜合征可以緩解行為問題等癥狀，支持服務可以幫助建立說話、走路等重要技能，但這種疾病無法治愈。
細胞研究只提供了疾病過程的一個快照。黑崎和馬卡特目前正在使用脆弱X綜合征的小鼠模型，以更好地理解FMRP和無義介導的mRNA衰變在所有發(fā)育階段(子宮、出生后和成年)之間的相互作用。他們想知道什么時候和什么時候增加NMD，然后測試不同的化合物，使其恢復到正常水平。
馬卡特還是羅切斯特大學RNA生物中心的負責人，他花了40多年的時間研究無厘頭介導的mRNA衰變。NMD過程的核心是mRNA或信使RNA，它從DNA中獲取遺傳指令，然后將其轉運到細胞的另一部分，再將指令翻譯成蛋白質。MRNA是基因表達的關鍵組成部分，馬季是最早發(fā)現其在人類健康和疾病中的重要性，并意識到基于RNA的治療具有巨大潛力的科學家之一。
隨著各種mRNA新冠疫苗的開發(fā)和批準，RNA在2020年引起了人們的關注。馬卡特認為，這只是開發(fā)基于RNA的療法的冰山一角。她看到了一個發(fā)現和開發(fā)更多治療遺傳性疾病如傳染病、脆性X綜合征和強直性肌營養(yǎng)不良的方法的絕佳機會。
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