由約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，瘦素是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的分子，似乎可以抵消雌激素阻斷療法他莫昔芬(一種常用于治療和預(yù)防乳腺癌的藥物)的作用。該研究結(jié)果于 8 月 13 日在線發(fā)表在npj Breast Cancer 上，可以幫助解釋為什么肥胖的乳腺癌患者往往會(huì)出現(xiàn)更糟的結(jié)果，并可能最終為這一群體帶來更有效的治療方法。
“肥胖女性可能無法獲得他莫昔芬的全部益處，他莫昔芬是治療和預(yù)防雌激素受體陽性乳腺癌的最廣泛處方藥物之一，”研究負(fù)責(zé)人Dipali Sharma 博士說。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授。“隨著全球肥胖癥的增加，40% 的美國(guó)人口已經(jīng)肥胖，有很多乳腺癌患者面臨預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。” 雌激素受體陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌類型，依賴雌激素來生長(zhǎng)和擴(kuò)散。因此，它通常對(duì)干擾身體產(chǎn)生雌激素的激素療法反應(yīng)良好。
研究人員早就知道，肥胖與患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加、腫瘤更大、轉(zhuǎn)移進(jìn)展更多、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高和總體生存率更差有關(guān)。然而，夏爾馬說，這些聯(lián)系的原因尚不清楚。
她和她的同事懷疑，其中一些不良結(jié)果可能是由于對(duì)癌癥療法的反應(yīng)較差，這種效應(yīng)受到脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)分泌分子(細(xì)胞因子)的影響。他們特別關(guān)注瘦素，這是一種分泌脂肪的激素，在產(chǎn)生飽腹感方面發(fā)揮作用，并與癌癥的生長(zhǎng)和進(jìn)展有關(guān)。
為了了解瘦素是否會(huì)影響治療反應(yīng)，研究人員用高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠八周，導(dǎo)致這些動(dòng)物變得肥胖——這增加了動(dòng)物的循環(huán)瘦素水平。然后，他們將人類雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞植入肥胖小鼠和瘦動(dòng)物的乳腺墊中，這種細(xì)胞占近 70% 的乳腺癌病例。
當(dāng) Sharma 和她的團(tuán)隊(duì)給這些小鼠服用他莫昔芬時(shí)，瘦動(dòng)物的腫瘤反應(yīng)良好，消退得很快。但肥胖動(dòng)物的腫瘤并沒有縮小。相反，他們的反應(yīng)就像根本沒有受到對(duì)待一樣。瘦素與他莫昔芬一起給藥在瘦肉動(dòng)物中引起了同樣的不良反應(yīng)，這表明瘦素在某種程度上抵消了他莫昔芬的抗癌作用。
在尋找這種現(xiàn)象的機(jī)制時(shí)，Sharma 和她的同事發(fā)現(xiàn)，即使沒有雌激素存在，瘦素似乎也能激活乳腺癌細(xì)胞上的雌激素受體，進(jìn)而引發(fā)一系列促癌基因。該級(jí)聯(lián)中的一個(gè)關(guān)鍵基因是 Med1，它與數(shù)十種肥胖相關(guān)基因相關(guān)聯(lián)。當(dāng)研究人員沉默這個(gè)基因，使其失去功能時(shí)，即使在瘦素存在的情況下，植入的腫瘤也會(huì)對(duì)他莫昔芬產(chǎn)生反應(yīng)。研究人員通過給小鼠提供另一種稱為脂聯(lián)素的脂肪分泌分子或一種從玉蘭樹中提取的稱為和厚樸酚的化合物，能夠達(dá)到同樣的效果。這兩種藥物都針對(duì) Med1，之前已知對(duì)癌癥具有保護(hù)作用。
Sharma 說，可以降低瘦素的干預(yù)措施，如減肥，或靶向 Med1，如脂聯(lián)素或和厚樸酚，最終可用于提高他莫昔芬在肥胖乳腺癌患者中的成功率。她和她的團(tuán)隊(duì)正在老鼠身上研究其中一些潛在的治療方法，這是朝著在人體臨床試驗(yàn)中測(cè)試它們邁出的一步。
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