來自德國多特蒙德馬克斯普朗克分子生理學(xué)研究所的研究人員與法國巴黎巴斯德研究所合作，首次發(fā)現(xiàn)了當(dāng)與肌動(dòng)蛋白相互作用時(shí)，毒素的結(jié)構(gòu)如何變得更加有序，肌動(dòng)蛋白是主要的肌動(dòng)蛋白之一。細(xì)胞骨架的組成部分。似乎 ExoY 與肌動(dòng)蛋白的對接誘導(dǎo)了毒素酶核心的穩(wěn)定下坡，這變得容易發(fā)揮其有毒功能?？茖W(xué)家們使用冷凍電子顯微鏡 (cryo-EM) 和計(jì)算模擬來獲得結(jié)合前后毒素的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，以及酶分析來量化毒素的活性。他們的研究結(jié)果已發(fā)表在《自然通訊》雜志的網(wǎng)絡(luò)版上。
多特蒙德馬克斯普朗克分子生理學(xué)研究所所長、這項(xiàng)研究的主要作者 Stefan Raunser 詳細(xì)解釋了這項(xiàng)研究：
您的發(fā)現(xiàn)是什么，為什么令人興奮?
我們的團(tuán)隊(duì)在分子水平上揭示了毒素 ExoY 如何通過與宿主分子的相互作用在細(xì)胞內(nèi)被激活。有趣的是，這不是直接影響。注入細(xì)胞后，毒素與肌動(dòng)蛋白絲對接，穩(wěn)定之前扭曲和彎曲的毒素外圍部分。這種構(gòu)象變化還導(dǎo)致毒素活性核心的穩(wěn)定，然后準(zhǔn)備好進(jìn)行破壞性的酶活性。我們將這種從遠(yuǎn)處開始的重排稱為“變構(gòu)穩(wěn)定”，這是分子生物學(xué)中的一個(gè)真正奇跡。
為什么您的研究對科學(xué)界很重要?
了解變構(gòu)穩(wěn)定背后的機(jī)制及其在分子水平上的發(fā)生方式至關(guān)重要，因?yàn)樗敲刚{(diào)節(jié)和復(fù)雜生物分子系統(tǒng)的中心主題。我們現(xiàn)在可以說這種作案手法是幾種毒素的典型。例如，炭疽芽孢桿菌，炭疽病的病原體，使用一種毒素，在與不同的蛋白質(zhì)結(jié)合后，以類似的方式從無序轉(zhuǎn)變?yōu)橛行颉?/p>
為什么您的研究對社會(huì)很重要?
這些毒素是醫(yī)院和其他地方發(fā)生危險(xiǎn)感染的原因。在細(xì)胞內(nèi)部，它們利用其活性核心來損害免疫系統(tǒng)并逃避其反應(yīng)。活性位點(diǎn)一直是藥物開發(fā)人員的首要目標(biāo)，但如果我們找到解毒劑通過攻擊變構(gòu)位點(diǎn)來阻止酶的激活呢?因此，了解蛋白質(zhì)變構(gòu)調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制可能為新藥開發(fā)鋪平道路，因?yàn)樗哂卸喙δ苄?，可提供針對蛋白質(zhì)靶標(biāo)的理想選擇性，同時(shí)最大限度地減少毒性和其他副作用。
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