約翰霍普金斯大學彭博公共衛(wèi)生學院的研究人員發(fā)表的一項新研究表明，與多種神經(jīng)退行性疾病和精神疾病相關的基因缺陷改變了細胞缺乏糖來代謝稱為脂質(zhì)的脂肪化合物的方式。這一發(fā)現(xiàn)可能為這些疾病的治療帶來新的靶點。目前尚無治愈或完全有效的治療方法。
總之，這些結果表明遺傳缺陷，即稱為C9orf72的基因突變，導致更多的蛋白質(zhì)，從而導致脂質(zhì)和一種稱為NOX2的酶的過量產(chǎn)生。已知能引起氧化應激和破壞細胞的NOX2酶，在肌萎縮側索硬化(ALS)和額顳葉癡呆患者中也增加。
研究結果發(fā)表在10月26日的《基因發(fā)展》雜志上。彭博學院生物化學與分子生物學系副教授醫(yī)學博士說：“具有這種突變的細胞似乎長期處于壓力之下，這可能是與這種缺陷相關的疾病病理的基礎?！拔覀兊难芯刻岢隽艘粋€問題，即我們是否應該將脂質(zhì)代謝視為這些疾病的潛在原因?！?
研究人員在幾年前發(fā)現(xiàn)了C9orf72基因的突變，從此與ALS、額顳葉癡呆、阿爾茨海默病、雙相情感障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關。雖然研究人員已經(jīng)知道這種突變會減少細胞中C9orf72基因編碼的蛋白質(zhì)數(shù)量，但C9orf72編碼的蛋白質(zhì)卻確切知道它是什么。
為了了解它的功能，研究人員創(chuàng)造了小鼠細胞，其中C9orf72被有效去除，以防止蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而研究在自然攜帶這種基因突變形式的細胞中發(fā)生了什么。然后，他們將這些細胞與帶有這種基因的細胞進行比較，并廣泛觀察了這兩種細胞中產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)的水平。他們研究了在正常條件下以及當細胞生活在一種不含糖的環(huán)境中時的這些蛋白質(zhì)水平，這種糖被稱為葡萄糖，是細胞能量的重要來源。王解釋說，先前的研究表明，C9orf72可能在細胞如何保護自己免受營養(yǎng)饑餓的壓力方面發(fā)揮作用。
王說，當健康細胞缺乏葡萄糖時，它們往往會制造和儲存更多的脂滴。然而，研究人員的蛋白質(zhì)水平分析表明，當葡萄糖缺乏時，與具有該基因的細胞相比，缺乏C9orf72蛋白質(zhì)的細胞產(chǎn)生明顯更多的脂質(zhì)代謝相關蛋白質(zhì)。當研究人員比較葡萄糖缺乏下兩種細胞的脂滴數(shù)量時，缺乏C9orf72蛋白的細胞數(shù)量顯著增加。它們還含有更多的游離脂肪酸，這些脂肪酸聚集在一起形成這些脂滴。
為了更好地理解沒有C9orf72基因的細胞中為什么脂質(zhì)會增加，研究人員研究了細胞產(chǎn)生脂滴的兩種不同方式：從零開始創(chuàng)建它們，這一過程被稱為從頭脂質(zhì)生物發(fā)生，或者消化其他成分。細胞產(chǎn)生脂質(zhì)，這一過程稱為自噬。他們發(fā)現(xiàn)，在沒有C9orf72基因的細胞中，與兩條途徑相關的蛋白質(zhì)含量更高，這表明每條脂質(zhì)生成途徑都受到異常調(diào)節(jié)。
為了更深入地了解沒有C9orf72的細胞如何增強這兩種途徑，他們進行了另一項蛋白質(zhì)分析，以找出哪種蛋白質(zhì)與C9orf72相關。他們的研究將他們引向CARM1，一種廣泛影響哪些基因產(chǎn)生蛋白質(zhì)以及產(chǎn)生多少蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)。結果表明，C9orf72對于以前未知的通過溶酶體(細胞的消化器官)降解CARM1蛋白的途徑非常重要。進一步的研究表明，在C9orf72敲除細胞中CARM1水平增加，導致與脂質(zhì)產(chǎn)生相關的基因的更高表達。
為了研究這些結果是否被翻譯成C9orf72突變患者，研究人員研究了ALS和額顳葉癡呆患者的細胞和組織。饑餓這些葡萄糖樣本導致他們在小鼠來源的細胞中看到相同的結果：由于兩種產(chǎn)脂途徑的不平衡，脂質(zhì)水平增加，并且CARM1和NOX2的水平增加。
總之，王說，這些結果表明C9orf72突變導致更多的CARM1，從而導致脂質(zhì)產(chǎn)生過多和NOX2對葡萄糖饑餓的反應?！爱斘覀兏嗟亓私膺@一新發(fā)現(xiàn)的生物途徑時，”王說，“它可能會導致新的治療干預，以保護攜帶這種突變的細胞免受傷害?！?
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