約翰霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院的研究人員發(fā)表的一項(xiàng)新研究表明，與多種神經(jīng)退行性疾病和精神疾病相關(guān)的基因缺陷改變了細(xì)胞缺乏糖來代謝稱為脂質(zhì)的脂肪化合物的方式。這一發(fā)現(xiàn)可能為這些疾病的治療帶來新的靶點(diǎn)。目前尚無治愈或完全有效的治療方法。
總之，這些結(jié)果表明遺傳缺陷，即稱為C9orf72的基因突變，導(dǎo)致更多的蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)和一種稱為NOX2的酶的過量產(chǎn)生。已知能引起氧化應(yīng)激和破壞細(xì)胞的NOX2酶，在肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和額顳葉癡呆患者中也增加。
研究結(jié)果發(fā)表在10月26日的《基因發(fā)展》雜志上。彭博學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系副教授醫(yī)學(xué)博士說：“具有這種突變的細(xì)胞似乎長(zhǎng)期處于壓力之下，這可能是與這種缺陷相關(guān)的疾病病理的基礎(chǔ)?！拔覀兊难芯刻岢隽艘粋€(gè)問題，即我們是否應(yīng)該將脂質(zhì)代謝視為這些疾病的潛在原因?！?
研究人員在幾年前發(fā)現(xiàn)了C9orf72基因的突變，從此與ALS、額顳葉癡呆、阿爾茨海默病、雙相情感障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。雖然研究人員已經(jīng)知道這種突變會(huì)減少細(xì)胞中C9orf72基因編碼的蛋白質(zhì)數(shù)量，但C9orf72編碼的蛋白質(zhì)卻確切知道它是什么。
為了了解它的功能，研究人員創(chuàng)造了小鼠細(xì)胞，其中C9orf72被有效去除，以防止蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而研究在自然攜帶這種基因突變形式的細(xì)胞中發(fā)生了什么。然后，他們將這些細(xì)胞與帶有這種基因的細(xì)胞進(jìn)行比較，并廣泛觀察了這兩種細(xì)胞中產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)的水平。他們研究了在正常條件下以及當(dāng)細(xì)胞生活在一種不含糖的環(huán)境中時(shí)的這些蛋白質(zhì)水平，這種糖被稱為葡萄糖，是細(xì)胞能量的重要來源。王解釋說，先前的研究表明，C9orf72可能在細(xì)胞如何保護(hù)自己免受營(yíng)養(yǎng)饑餓的壓力方面發(fā)揮作用。
王說，當(dāng)健康細(xì)胞缺乏葡萄糖時(shí)，它們往往會(huì)制造和儲(chǔ)存更多的脂滴。然而，研究人員的蛋白質(zhì)水平分析表明，當(dāng)葡萄糖缺乏時(shí)，與具有該基因的細(xì)胞相比，缺乏C9orf72蛋白質(zhì)的細(xì)胞產(chǎn)生明顯更多的脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白質(zhì)。當(dāng)研究人員比較葡萄糖缺乏下兩種細(xì)胞的脂滴數(shù)量時(shí)，缺乏C9orf72蛋白的細(xì)胞數(shù)量顯著增加。它們還含有更多的游離脂肪酸，這些脂肪酸聚集在一起形成這些脂滴。
為了更好地理解沒有C9orf72基因的細(xì)胞中為什么脂質(zhì)會(huì)增加，研究人員研究了細(xì)胞產(chǎn)生脂滴的兩種不同方式：從零開始創(chuàng)建它們，這一過程被稱為從頭脂質(zhì)生物發(fā)生，或者消化其他成分。細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)，這一過程稱為自噬。他們發(fā)現(xiàn)，在沒有C9orf72基因的細(xì)胞中，與兩條途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)含量更高，這表明每條脂質(zhì)生成途徑都受到異常調(diào)節(jié)。
為了更深入地了解沒有C9orf72的細(xì)胞如何增強(qiáng)這兩種途徑，他們進(jìn)行了另一項(xiàng)蛋白質(zhì)分析，以找出哪種蛋白質(zhì)與C9orf72相關(guān)。他們的研究將他們引向CARM1，一種廣泛影響哪些基因產(chǎn)生蛋白質(zhì)以及產(chǎn)生多少蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)。結(jié)果表明，C9orf72對(duì)于以前未知的通過溶酶體(細(xì)胞的消化器官)降解CARM1蛋白的途徑非常重要。進(jìn)一步的研究表明，在C9orf72敲除細(xì)胞中CARM1水平增加，導(dǎo)致與脂質(zhì)產(chǎn)生相關(guān)的基因的更高表達(dá)。
為了研究這些結(jié)果是否被翻譯成C9orf72突變患者，研究人員研究了ALS和額顳葉癡呆患者的細(xì)胞和組織。饑餓這些葡萄糖樣本導(dǎo)致他們?cè)谛∈髞碓吹募?xì)胞中看到相同的結(jié)果：由于兩種產(chǎn)脂途徑的不平衡，脂質(zhì)水平增加，并且CARM1和NOX2的水平增加。
總之，王說，這些結(jié)果表明C9orf72突變導(dǎo)致更多的CARM1，從而導(dǎo)致脂質(zhì)產(chǎn)生過多和NOX2對(duì)葡萄糖饑餓的反應(yīng)?！爱?dāng)我們更多地了解這一新發(fā)現(xiàn)的生物途徑時(shí)，”王說，“它可能會(huì)導(dǎo)致新的治療干預(yù)，以保護(hù)攜帶這種突變的細(xì)胞免受傷害?！?
標(biāo)簽：
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除！