南安普頓大學(xué)的研究人員對(duì)抗擊癌癥所需的抗體的關(guān)鍵特性獲得了前所未有的新見解。發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上的這項(xiàng)跨學(xué)科研究揭示了改變抗體的靈活性如何刺激更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
這些發(fā)現(xiàn)使南安普頓團(tuán)隊(duì)能夠設(shè)計(jì)抗體來激活免疫細(xì)胞上的重要受體，以“激發(fā)它們”并提供更強(qiáng)大的抗癌作用。
科學(xué)家們相信他們的發(fā)現(xiàn)可以為改進(jìn)針對(duì)癌癥和其他自身免疫性疾病的抗體藥物鋪平道路。
在這項(xiàng)研究中，研究小組研究了靶向 CD40 受體的抗體藥物用于癌癥治療。由于缺乏對(duì)如何將受體刺激到正確水平的理解，臨床開發(fā)受到了阻礙。問題是，如果抗體過于活躍，它們會(huì)變得有毒。
先前的南安普頓研究表明，一種稱為 IgG2 的特定類型的抗體非常適合作為藥物干預(yù)的模板，因?yàn)樗绕渌贵w類型更活躍。但是，它更活躍的原因尚未確定。
然而，已知的是抗體臂之間的結(jié)構(gòu)，即所謂的鉸鏈，會(huì)隨著時(shí)間而變化。
帶有二硫鍵(黃色)的剛性鉸鏈?zhǔn)箖蓚€(gè)抗體臂保持受限，從而導(dǎo)致更強(qiáng)的受體活性。學(xué)分：南安普頓大學(xué)
這項(xiàng)最新研究利用了鉸鏈的這一特性并解釋了它的工作原理：研究人員將此過程稱為“二硫鍵轉(zhuǎn)換”。
在他們的研究中，南安普頓團(tuán)隊(duì)分析了修飾鉸鏈的效果，并結(jié)合使用生物活性測(cè)定、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算化學(xué)來研究二硫鍵轉(zhuǎn)換如何改變抗體結(jié)構(gòu)和活性。
南安普頓大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)副教授 Ivo Tews 博士說：“我們的方法是使用 X 射線晶體學(xué)方法從原子細(xì)節(jié)分析抗體的結(jié)構(gòu)。雖然得到的圖片非常準(zhǔn)確，缺少關(guān)于他們?nèi)绾我苿?dòng)“手臂”的信息，我們需要溶液中抗體的圖像，為此我們使用了一種稱為 SAXS 的 X 射線散射方法。然后我們使用數(shù)學(xué)模型和化學(xué)計(jì)算方法進(jìn)行分析數(shù)據(jù)，使用南安普頓高性能計(jì)算集群 IRIDIS。”
通過對(duì)鉸鏈的詳細(xì)研究，該團(tuán)隊(duì)揭示了更緊湊、更剛性的抗體比其柔性抗體更活躍。
南安普頓大學(xué)癌癥免疫學(xué)中心的 Mark Cragg 教授說：“這項(xiàng)研究為我們提供了有關(guān)如何設(shè)計(jì)抗體以提供更好的免疫反應(yīng)的新信息。我們建議更剛性的抗體能夠使受體結(jié)合在細(xì)胞表面更緊密地結(jié)合在一起，促進(jìn)受體聚集和更強(qiáng)的活性信號(hào)傳導(dǎo)。這意味著通過修改鉸鏈，我們現(xiàn)在可以以更可預(yù)測(cè)的方式產(chǎn)生或多或少的活性抗體。
“令人興奮的是，我們的研究結(jié)果可能具有更廣泛的意義，因?yàn)樗赡芴峁┮环N高度可控且易于處理的方法，用于開發(fā)用于未來免疫刺激抗體藥物 臨床使用的抗體。”
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