克利夫蘭診所的研究人員發(fā)現(xiàn)了與 PTEN 錯構瘤腫瘤綜合征 (PHTS) 相關的乳腺癌的基因組特征，這些特征將它們與散發(fā)性乳腺癌區(qū)分開來。該研究結果發(fā)表在《美國人類遺傳學雜志》上，對 PHTS 相關乳腺癌的個性化管理具有重要意義。
雖然大多數(shù)癌癥是散發(fā)性的，這意味著它們是由于外部因素或分子變化而隨機發(fā)生的體細胞(不可遺傳)突變引起的，但有些癌癥與從父母傳給孩子的種系(可遺傳)突變有關。PHTS 是一種遺傳性癌癥易感性綜合征，由腫瘤抑制基因PTEN的種系突變引起，與普通人群中的 12% 相比，其終生患乳腺癌的風險增加了 85%。
“隨著臨床基因檢測變得越來越廣泛，我們無疑會看到 PHTS 相關乳腺癌的發(fā)病率上升，”基因組醫(yī)學研究所主席兼該研究的通訊作者 Charis Eng 醫(yī)學博士說。“與 PHTS 相關的乳腺癌通常在較年輕的時候發(fā)展，并且可能比其散發(fā)性乳腺癌更積極地發(fā)展，但它們的治療方式相似，這強調(diào)了需要更好地了解 PHTS 相關性和散發(fā)性乳腺癌之間任何突出的基因組差異。”
為了滿足這一需求，研究人員對來自 44 名患有種系PTEN突變的女性患乳腺癌的樣本進行了外顯子組測序(一種分析基因組蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的技術)，并將數(shù)據(jù)與散發(fā)性乳腺癌女性的樣本進行了比較。
他們專門研究了兩組的體細胞突變，因為假設腫瘤抑制基因的兩個拷貝都必須發(fā)生突變才能發(fā)展為癌癥，這被稱為 Knudson 的兩次打擊假說。
“根據(jù)這一假設，患有 PHTS 的個體繼承了第一個PTEN突變，或第一次命中，然后通過其他PTEN基因的體細胞突變獲得第二次命中，”Eng 博士指出。“相比之下，當兩個腫瘤抑制基因都隨機突變時，就會發(fā)生散發(fā)性癌癥，這種突變的可能性較小或需要更長的時間，因此有助于解釋為什么那些具有種系突變的人在較早的年齡患癌癥的風險更大。”
他們的分析表明，與散發(fā)性乳腺癌相比，PHTS 相關的乳腺癌具有不同的體細胞突變譜。例如，他們發(fā)現(xiàn)PTEN和PIK3CA是 PHTS 相關乳腺癌中最常發(fā)生體細胞突變的基因，而TP53在散發(fā)性乳腺癌中最常發(fā)生突變。值得注意的是，與散發(fā)性組相比，PHTS 組的體細胞PTEN突變頻率顯著升高，而PIK3CA的突變頻率較低，表明PTEN的體細胞突變是 PHTS 相關乳腺癌的主要驅(qū)動因素。此外，他們發(fā)現(xiàn)體細胞突變PTEN和PIK3CA在 PHTS 組中相互排斥，但在散發(fā)性組中不存在。
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