由耶魯大學(xué) Qyang 和 Campbell 實驗室的 Muhammad Riaz 博士、Jinkyu Park 博士和 Lorenzo Sewanan 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究提供了一種機(jī)制來識別與遺傳性心臟病相關(guān)的異常條件，肥厚性心肌病(HCM)，其中左心室壁變得異常厚且經(jīng)常僵硬。研究結(jié)果發(fā)表在《循環(huán)》雜志上。
家族性 HCM 患者猝死、心力衰竭和心律失常的風(fēng)險增加。HCM 是最常見的遺傳性心臟病，每 500 人中就有一人受到影響。這種疾病被認(rèn)為是由調(diào)節(jié)心肌收縮的突變引起的，從而損害了心臟泵血的能力。然而，人們對這種疾病背后的機(jī)制知之甚少。
對于這項多模型研究，研究人員使用干細(xì)胞方法來了解驅(qū)動遺傳性 HCM 的機(jī)制。這項技術(shù)，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)，可以加速了解疾病的遺傳原因和使用患者自身細(xì)胞開發(fā)新療法。
“這是一次令人羞愧的經(jīng)歷，患者的疾病表型教會了研究人員基本的基礎(chǔ)知識，為創(chuàng)新的新療法奠定了基礎(chǔ)。此外，我們的研究建立了一個很好的模型，可以幫助耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和耶魯紐黑文醫(yī)院的許多醫(yī)生解開使用患者自身的 iPSC 和工程組織對疾病進(jìn)展的機(jī)制洞察，”醫(yī)學(xué)(心臟病學(xué))和病理學(xué)副教授 Yibing Qyang 博士說。
“我們想了解疾病機(jī)制并找到一種新的治療策略，”Park 說。
這個概念起源于一位患有家族性 HCM 的 18 個月大的患者。通過與為該患者提供醫(yī)療護(hù)理的心血管醫(yī)學(xué)副教授和 HCM 專家 Daniel Jacoby 醫(yī)學(xué)博士合作，Park 和團(tuán)隊使用干細(xì)胞技術(shù)來解決一個基本問題，即 HCM 背后的疾病機(jī)制。他們收集了 10 毫升患者的血液，并將干細(xì)胞因子引入血細(xì)胞中，以產(chǎn)生可自我更新的 iPSC。通過應(yīng)用心臟知識，他們將 iPSC 誘導(dǎo)到患者自身的心肌細(xì)胞(心臟細(xì)胞)中，用于心臟病研究。“我們發(fā)現(xiàn)了一種解釋疾病進(jìn)展的一般機(jī)制，”帕克說。
接下來，他們設(shè)計了類似于年輕患者早發(fā)疾病情景的心臟組織。該疾病在 18 個月大時出現(xiàn)嚴(yán)重表現(xiàn)，這表明該疾病始于胎兒/新生兒階段。
研究的下一階段是重建一個 3D 模型，用于模擬疾病的進(jìn)展，包括肌肉的收縮和力量產(chǎn)生等機(jī)械特性，以了解如果存在突變，會損害多少力量。這是與耶魯大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系的 Stuart Campbell 博士和 Sewanan 合作完成的。結(jié)合肌肉收縮的計算模型，作者開發(fā)了強(qiáng)大的系統(tǒng)，使他們能夠在三維水平上檢查組織的生物力學(xué)特性。
最后，研究小組使用先進(jìn)的基因編輯技術(shù)修改了這些突變。他們發(fā)現(xiàn)，在突變被糾正后，疾病得到了逆轉(zhuǎn)。這些關(guān)于肌節(jié)蛋白突變的見解可能會導(dǎo)致 HCM 和其他疾病的新療法。突變之間的相互作用也可能表明在缺血性心臟病等其他疾病中存在相同的生物力學(xué)機(jī)制。
“我們可以將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于與高血壓、糖尿病或衰老相關(guān)的心臟病，”Riaz 說。
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