發(fā)表在《循環(huán)研究》(Circulation Research) 上的一項新研究提供了關(guān)于 NOTCH1 基因突變?nèi)绾螌е滦募〖毎惓７只驮鲋巢е滦氖野l(fā)育不全和人類先天性心臟缺陷中發(fā)現(xiàn)的其他結(jié)構(gòu)異常的新見解。
2005 年，兒科心臟病專家兼全國兒童醫(yī)院心血管研究中心主任 Vidu Garg 醫(yī)學博士是《自然》雜志上一篇文章的主要作者，該文章首次描述了 NOTCH1 突變與先天性心臟病之間的聯(lián)系。自那篇文章發(fā)表以來，NOTCH1 的突變與多種類型的先天性心臟缺陷有關(guān)，包括左心室發(fā)育不全的左心發(fā)育不全綜合征。
盡管 NOTCH 信號對哺乳動物的心臟發(fā)育至關(guān)重要，但尚不清楚 NOTCH1 基因如何在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)人類心臟細胞的分化和增殖。此外，Garg 博士說，導致心室發(fā)育不全 的分子機制尚不清楚。
“在最近的這項研究中，我們使用人類細胞研究了 NOTCH1 的缺失實際上是如何導致心臟異常發(fā)育的，”全國兒童醫(yī)院心血管研究中心的首席研究員 Mingtao Zhao 博士說。
Zhao 博士及其同事使用 CRISPR/Cas9 基因編輯來刪除人類誘導多能干細胞 (iPSC) 中的 NOTCH1，然后將這些細胞分化為心肌細胞。研究小組通過單細胞 RNA 測序分析了處于關(guān)鍵發(fā)育階段的分化細胞的轉(zhuǎn)錄動力學。
他們發(fā)現(xiàn) NOTCH1 中斷會阻止人心室樣心肌細胞分化，但會促進心房樣心肌細胞的產(chǎn)生。此外，NOTCH1 缺陷導致早期心肌細胞增殖缺陷，可能是通過下調(diào)參與細胞周期進程和有絲分裂的通路。
單細胞轉(zhuǎn)錄組學分析顯示，NOTCH1 破壞促進了一些心臟祖細胞類型從心臟中胚層(即心外膜和第二心野祖細胞)的分化，但抑制了另一種細胞類型(即第一心野祖細胞)的分化。
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