基因療法是治療由基因突變引起的多種疾病的潛在模式。雖然它一直是一個(gè)多樣化和深入研究的領(lǐng)域，但從歷史上看，只有極少數(shù)患者接受過基因治療——而且治愈的患者更少。2012年出現(xiàn)的稱為CRISPR-Cas9的基因改造技術(shù)徹底改變了基因療法——以及整個(gè)生物學(xué)——并且它最近進(jìn)入了治療人類某些疾病的臨床試驗(yàn)。
北海道大學(xué)的HarunoOnuma、YusukeSato和HideyoshiHarashima開發(fā)了一種基于脂質(zhì)納米顆粒(LNP)的新型CRISPR-Cas9遞送系統(tǒng)，可以大大提高體內(nèi)基因治療的效率。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《受控釋放雜志》上。
Sato解釋說：“用基因療法治療疾病的方法大致有兩種，一種是離體，即在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)細(xì)胞進(jìn)行所需的修飾，然后將其引入患者體內(nèi)，另一種是體內(nèi)，即對(duì)患者進(jìn)行治療?；颊吒淖兯麄凅w內(nèi)的細(xì)胞。安全有效的體內(nèi)治療是基因治療的最終愿望，因?yàn)檫@對(duì)患者和醫(yī)療保健提供者來說是一個(gè)簡(jiǎn)單的過程。LNP可以作為安全有效地遞送此類藥物的載體療法。”
RNP-ssODN旨在確保CRISPR-Cas9分子被LNP封裝。一旦進(jìn)入細(xì)胞，ssODN就會(huì)解離，CRISPR-Cas9就可以發(fā)揮作用。圖片來源：受控釋放雜志(2023)。DOI：10.1016/j.jconrel.2023.02.008
CRISPR-Cas9由一個(gè)由Cas9蛋白和引導(dǎo)RNA組成的大分子組成。向?qū)NA與特定的互補(bǔ)DNA序列結(jié)合，Cas9蛋白切割該序列，使其能夠被修飾?？梢愿淖冎笇?dǎo)RNA以靶向要修飾的特定DNA序列。
“在之前的一項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)額外的DNA分子，稱為ssODN，確保CRISPR-Cas9分子被加載到LNPs(CRISPR-LNPs)中，”Harashima解釋道。“在這項(xiàng)研究中，我們?cè)俅问褂昧藄sODN，但它們經(jīng)過精心設(shè)計(jì)，不會(huì)抑制向?qū)NA的功能。”
他們使用靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白表達(dá)的指導(dǎo)RNA，評(píng)估了CRISPR-LNP在小鼠模型中的有效性。具有在室溫下從指導(dǎo)RNA解離的ssODN的CRISPR-LNP在降低血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白方面最有效：兩次連續(xù)給藥，間隔一天，將其降低80%。
“我們已經(jīng)證明了最佳的ssODN序列親和力，可確保在目標(biāo)位置加載和釋放CRISPR-Cas9;并且該系統(tǒng)可用于在體內(nèi)編輯細(xì)胞，”Onuma總結(jié)道。“我們將繼續(xù)改進(jìn)ssODN的設(shè)計(jì)，并開發(fā)最佳脂質(zhì)配方以提高遞送效率。”
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