20年的研究可能會顛覆長期以來關(guān)于染色體和癌癥的理論

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)家表示，他們對 200 多名因端粒異常短或染色體末端重復(fù) DNA 序列縮短而導(dǎo)致早衰綜合癥的人進(jìn)行了 20 年的研究，可能會顛覆長期以來的科學(xué)教條，并解決關(guān)于如何和短端粒是否會增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

該研究有可能指導(dǎo)短端粒綜合征患者的治療和癌癥篩查，發(fā)表在 4 月 10 日的Cancer Cell雜志上。

幾十年來，一些對動物模型和細(xì)胞的研究已經(jīng)將極短端粒的存在與染色體的不穩(wěn)定性聯(lián)系起來，染色體是容納基因的 X 形結(jié)構(gòu)。這種不穩(wěn)定性是癌細(xì)胞的共同特征。

這項(xiàng)新研究表明，染色體不穩(wěn)定可能不是患有短端粒綜合征的人患某些類型實(shí)體癌的風(fēng)險(xiǎn)較小但風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。相反，研究人員表示，這些患者的癌癥易感性可能與衰老、死亡或過早消失的免疫系統(tǒng)細(xì)胞有關(guān)。

“這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)在監(jiān)測我們的癌癥細(xì)胞方面的重要性，”約翰霍普金斯 Kimmel 癌癥中心腫瘤學(xué)教授兼端粒中心主任、遺傳醫(yī)學(xué)教授Mary Armanios醫(yī)學(xué)博士說，分子生物學(xué)和遺傳學(xué)，以及約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的病理學(xué)。

端粒會隨著年齡自然縮短。端粒被高度截短的人——處于或低于人類端粒長度的第 10 個百分位數(shù)——具有一些過早衰老的特征。例如，他們的頭發(fā)在年輕時(shí)就變白了，并且比大多數(shù)人更早出現(xiàn)肺纖維化或肺部疤痕。

雖然短端粒綜合征相對罕見，但據(jù)估計(jì)，患有最常見類型肺纖維化的人中約有 50% 的端粒較短。

在這項(xiàng)新研究中，Armanios 和兒科腫瘤學(xué)家Kristen Schratz 醫(yī)學(xué)博士跟蹤了 2003 年至 2022 年間在約翰霍普金斯醫(yī)院和其他醫(yī)院就診和診斷的約 226 名短端粒綜合征患者。超過一半的參與者是男性，到研究結(jié)束時(shí)他們的中位年齡為 50 歲。

在過去的二十年里，該組中有 35 人 (15%) 患上了癌癥，幾乎所有的人都是在成年時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。21 人患有血癌，要么是骨髓增生異常綜合征，要么是急性髓性白血病，這兩種疾病長期以來都與短端粒綜合征有關(guān)。

在這 35 人中，有 14 人患上了 16 種實(shí)體瘤，其中 14 種是鱗狀細(xì)胞癌，包括口腔、肛門和皮膚的癌癥，這些癌癥也可能發(fā)生在免疫系統(tǒng)受到抑制的人群中。這些癌癥中有一半是早期診斷出來的，并通過手術(shù)切除了。

Armanios 說：“如果短端粒導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，癌癥的數(shù)量低于預(yù)期，而且這些癌癥類型不是您預(yù)期的患有模擬早衰綜合癥的人的癌癥類型。”

此外，大多數(shù)患實(shí)體瘤的患者(14 人中有 13 人)是男性，端粒較短的男性易患這些腫瘤的分子原因值得進(jìn)一步研究，Armanios 說。

在 20 年的時(shí)間里，人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，參與研究的 226 人應(yīng)該經(jīng)歷過大約 19 例最常見的致命癌癥，這些癌癥主要與衰老有關(guān)，包括肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌和子宮癌。

研究人員對八種鱗狀細(xì)胞癌的全基因組進(jìn)行了測序以尋找染色體不穩(wěn)定性，并發(fā)現(xiàn)沒有任何染色體部分與其他染色體融合或交換，這是染色體不穩(wěn)定性的主要標(biāo)志。“事實(shí)上，與在沒有短端粒綜合征的人群中出現(xiàn)的類似鱗狀癌相比，這些癌癥似乎具有更少的染色體不穩(wěn)定性，”Armanios 說。

更仔細(xì)地觀察 14 名鱗狀癌患者的免疫系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn) 12 名患者的 T 細(xì)胞水平比人類的中值范圍低幾個標(biāo)準(zhǔn)差。

在一組相關(guān)的實(shí)驗(yàn)中，研究人員對一組小鼠進(jìn)行了基因改造，端粒較短，他們發(fā)現(xiàn)抗癌免疫細(xì)胞的數(shù)量很少，與端粒較短的人的水平相似。端粒短的小鼠無法長期抵抗植入的癌癥，也無法有效地將 T 細(xì)胞募集到腫瘤部位。

Armanios 說：“我們的數(shù)據(jù)表明，端粒短的人患大多數(shù)癌癥的幾率可能較低，而某些癌癥只出現(xiàn)在一小部分。”他補(bǔ)充說，短端粒可能不會破壞人們基因組的穩(wěn)定性，但在極少數(shù)情況下會影響 T -細(xì)胞擴(kuò)大和維持記憶以長期抗癌。

Armanios 說，這些發(fā)現(xiàn)將幫助醫(yī)生針對端粒短的高危人群進(jìn)行癌癥篩查，并避免讓他們接觸過量的免疫抑制藥物，這些藥物已知會增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

除了 Armanios 和 Schratz 之外，其他為這項(xiàng)研究做出貢獻(xiàn)的研究人員還有圣裘德兒童研究醫(yī)院的 Diane Flasch、Wentao Yang 和 Jinghui Zhang;賓夕法尼亞大學(xué)的 Robert Vonderheide;以及來自約翰霍普金斯大學(xué)的 Christine Atik、Zoe Cosner、Amanda Blackford、Dustin Gable、Paz Vellanki、Zhimin Xiang、Valeriya Gaysinskaya 和 Lisa Rooper。

研究經(jīng)費(fèi)由國立衛(wèi)生研究院 (R01CA225027、R01HL119476、P30CA006973、T32GM007309、T32CA009071、F32HL142207、R01CA229803)、加里·威廉姆斯基金會、S&R 基金會、英聯(lián)邦基金會、戈德瑞工業(yè)公司、Harrington 家族、ASH 學(xué)者獎提供、Dresner 基金會和 Turock 學(xué)者基金。

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