約翰霍普金斯大學醫(yī)學科學家表示，他們對 200 多名因端粒異常短或染色體末端重復 DNA 序列縮短而導致早衰綜合癥的人進行了 20 年的研究，可能會顛覆長期以來的科學教條，并解決關于如何和短端粒是否會增加癌癥風險。
該研究有可能指導短端粒綜合征患者的治療和癌癥篩查，發(fā)表在 4 月 10 日的Cancer Cell雜志上。
幾十年來，一些對動物模型和細胞的研究已經(jīng)將極短端粒的存在與染色體的不穩(wěn)定性聯(lián)系起來，染色體是容納基因的 X 形結構。這種不穩(wěn)定性是癌細胞的共同特征。
這項新研究表明，染色體不穩(wěn)定可能不是患有短端粒綜合征的人患某些類型實體癌的風險較小但風險增加的原因。相反，研究人員表示，這些患者的癌癥易感性可能與衰老、死亡或過早消失的免疫系統(tǒng)細胞有關。
“這項研究強調(diào)了隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)在監(jiān)測我們的癌癥細胞方面的重要性，”約翰霍普金斯 Kimmel 癌癥中心腫瘤學教授兼端粒中心主任、遺傳醫(yī)學教授Mary Armanios醫(yī)學博士說，分子生物學和遺傳學，以及約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的病理學。
端粒會隨著年齡自然縮短。端粒被高度截短的人——處于或低于人類端粒長度的第 10 個百分位數(shù)——具有一些過早衰老的特征。例如，他們的頭發(fā)在年輕時就變白了，并且比大多數(shù)人更早出現(xiàn)肺纖維化或肺部疤痕。
雖然短端粒綜合征相對罕見，但據(jù)估計，患有最常見類型肺纖維化的人中約有 50% 的端粒較短。
在這項新研究中，Armanios 和兒科腫瘤學家Kristen Schratz 醫(yī)學博士跟蹤了 2003 年至 2022 年間在約翰霍普金斯醫(yī)院和其他醫(yī)院就診和診斷的約 226 名短端粒綜合征患者。超過一半的參與者是男性，到研究結束時他們的中位年齡為 50 歲。
在過去的二十年里，該組中有 35 人 (15%) 患上了癌癥，幾乎所有的人都是在成年時被發(fā)現(xiàn)的。21 人患有血癌，要么是骨髓增生異常綜合征，要么是急性髓性白血病，這兩種疾病長期以來都與短端粒綜合征有關。
在這 35 人中，有 14 人患上了 16 種實體瘤，其中 14 種是鱗狀細胞癌，包括口腔、肛門和皮膚的癌癥，這些癌癥也可能發(fā)生在免疫系統(tǒng)受到抑制的人群中。這些癌癥中有一半是早期診斷出來的，并通過手術切除了。
Armanios 說：“如果短端粒導致基因組不穩(wěn)定，癌癥的數(shù)量低于預期，而且這些癌癥類型不是您預期的患有模擬早衰綜合癥的人的癌癥類型。”
此外，大多數(shù)患實體瘤的患者(14 人中有 13 人)是男性，端粒較短的男性易患這些腫瘤的分子原因值得進一步研究，Armanios 說。
在 20 年的時間里，人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，參與研究的 226 人應該經(jīng)歷過大約 19 例最常見的致命癌癥，這些癌癥主要與衰老有關，包括肺癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌和子宮癌。
研究人員對八種鱗狀細胞癌的全基因組進行了測序以尋找染色體不穩(wěn)定性，并發(fā)現(xiàn)沒有任何染色體部分與其他染色體融合或交換，這是染色體不穩(wěn)定性的主要標志。“事實上，與在沒有短端粒綜合征的人群中出現(xiàn)的類似鱗狀癌相比，這些癌癥似乎具有更少的染色體不穩(wěn)定性，”Armanios 說。
更仔細地觀察 14 名鱗狀癌患者的免疫系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn) 12 名患者的 T 細胞水平比人類的中值范圍低幾個標準差。
在一組相關的實驗中，研究人員對一組小鼠進行了基因改造，端粒較短，他們發(fā)現(xiàn)抗癌免疫細胞的數(shù)量很少，與端粒較短的人的水平相似。端粒短的小鼠無法長期抵抗植入的癌癥，也無法有效地將 T 細胞募集到腫瘤部位。
Armanios 說：“我們的數(shù)據(jù)表明，端粒短的人患大多數(shù)癌癥的幾率可能較低，而某些癌癥只出現(xiàn)在一小部分。”他補充說，短端?？赡懿粫茐娜藗兓蚪M的穩(wěn)定性，但在極少數(shù)情況下會影響 T -細胞擴大和維持記憶以長期抗癌。
Armanios 說，這些發(fā)現(xiàn)將幫助醫(yī)生針對端粒短的高危人群進行癌癥篩查，并避免讓他們接觸過量的免疫抑制藥物，這些藥物已知會增加感染風險。
除了 Armanios 和 Schratz 之外，其他為這項研究做出貢獻的研究人員還有圣裘德兒童研究醫(yī)院的 Diane Flasch、Wentao Yang 和 Jinghui Zhang;賓夕法尼亞大學的 Robert Vonderheide;以及來自約翰霍普金斯大學的 Christine Atik、Zoe Cosner、Amanda Blackford、Dustin Gable、Paz Vellanki、Zhimin Xiang、Valeriya Gaysinskaya 和 Lisa Rooper。
研究經(jīng)費由國立衛(wèi)生研究院 (R01CA225027、R01HL119476、P30CA006973、T32GM007309、T32CA009071、F32HL142207、R01CA229803)、加里·威廉姆斯基金會、S&R 基金會、英聯(lián)邦基金會、戈德瑞工業(yè)公司、Harrington 家族、ASH 學者獎提供、Dresner 基金會和 Turock 學者基金。
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