革新蛋白質(zhì)設(shè)計 —設(shè)計完美的分子匹配

EPFL 研究人員利用深度學習生成的“指紋”來表征數(shù)百萬個蛋白質(zhì)片段，從而創(chuàng)造出新型蛋白質(zhì)結(jié)合劑，可以無縫附著在重要目標上，包括SARS-CoV-2的刺突蛋白。

2019 年，由布魯諾·科雷亞 (Bruno Correia) 領(lǐng)導的工程學院和生命科學學院蛋白質(zhì)設(shè)計與免疫工程聯(lián)合實驗室 (LPDI) 的科學家團隊開發(fā)了 MaSIF，這是一種基于機器學習的技術(shù)，可快速檢查數(shù)百萬個蛋白質(zhì)表面，研究它們的結(jié)構(gòu)和功能。他們的最終目標是使用計算設(shè)計通過基于表面化學和幾何“指紋”識別最佳分子配對來促進蛋白質(zhì)相互作用。

快進四年，研究人員已經(jīng)實現(xiàn)了他們的目標。在《自然》雜志上發(fā)表的一篇論文中，他們揭示了一種稱為結(jié)合物的新型蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，這種蛋白質(zhì)專門設(shè)計用于與四種具有治療意義的蛋白質(zhì)靶點相互作用，包括 SARS-CoV-2 刺突蛋白。

設(shè)計完美的分子匹配

蛋白質(zhì)之間的物理相互作用會影響從細胞信號傳導和生長到免疫反應的任何事物，因此控制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的能力對生物學和生物技術(shù)領(lǐng)域非常重要。雖然教科書中對蛋白質(zhì)結(jié)合的描述可能看起來像拼圖一樣簡單，但實際情況更為復雜：蛋白質(zhì)表面差異很大且是動態(tài)的，因此很難預測結(jié)合事件將如何發(fā)生以及發(fā)生在何處。

“拼圖是二維的，但對于蛋白質(zhì)表面，我們正在研究多個維度：化學成分，例如正電荷與負電荷相互作用;形狀互補性、曲率等，”LPDI 博士解釋道。學生和合著者 Anthony Marchand。

“自然界中所有結(jié)合的想法都是互補的——例如，正電荷與負電荷結(jié)合——一直是該領(lǐng)域的一個長期想法，我們在我們的計算框架中捕捉到了這一點。”

為了設(shè)計新型蛋白質(zhì)結(jié)合劑，研究人員使用 MaSIF 創(chuàng)建蛋白質(zhì)表面“指紋”，然后從片段數(shù)據(jù)庫中確定關(guān)鍵蛋白質(zhì)靶位點的互補表面。然后，他們將這些片段以數(shù)字方式移植到更大的蛋白質(zhì)支架上，并選擇了預計與目標相互作用最佳的結(jié)合物。在實驗室中合成和測試這些選定的粘合劑后，研究人員能夠證實計算產(chǎn)生的假設(shè)。

“事實上，我們能夠在短短幾個月內(nèi)設(shè)計出新穎的、位點特異性的蛋白質(zhì)結(jié)合劑，這使得這種方法對于治療學非常有趣。它不僅僅是一種工具：它還是一種管道，”Marchand 說。

'直接從電腦'

當 COVID 大流行來襲時，研究人員正在為三個主要的癌癥免疫治療目標開發(fā)蛋白質(zhì)結(jié)合劑，因此他們將 SARS-CoV-2 刺突蛋白添加到他們的列表中。使用他們的方法，他們生產(chǎn)的四種結(jié)合劑對他們的目標表現(xiàn)出極好的親和力。

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