出血性疾病A型血友病由五千分之一的男性遺傳，是由X染色體上的基因編碼的凝血因子VIII缺乏或功能障礙引起的。凝血因子主要在肝臟充滿血管的細胞內(nèi)合成。
自發(fā)性和危及生命的出血事件，包括關節(jié)出血，是該疾病的標志。盡管目前通過定期輸注FVIII蛋白來替代缺失的凝血因子進行治療，但這并不能預防關節(jié)疾病或降低死亡率。
對這種出血性疾病患者進行基因治療的目標是通過一次性注射將因子VIII的藍圖包裝到病毒載體中，使身體能夠長期合成因子VIII。
早期嘗試使用腺相關病毒載體(AAV)將VIII因子基因引入A型血友病患者，盡管最初取得了成功，但隨著時間的推移，VIII因子表達有所下降，這削弱了基因治療為A型血友病患者提供持續(xù)解決方案的希望。血友病A.
盡管早期試驗結果不佳，費城兒童醫(yī)院(CHOP)的科學家及其來自哈佛醫(yī)學院、澳大利亞悉尼大學、匹茲堡大學、賓夕法尼亞州立大學好時醫(yī)療中心、俄勒岡健康與科學大學和SparkTherapeutics的合作者仍堅持不懈，假設誘導肝臟中因子VIII表達的預防性基因治療可以產(chǎn)生安全且持久的凝血因子水平，足以治療A型血友病患者。
他們的研究結果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，這是第一個在基因治療后的A型血友病患者中實現(xiàn)因子VIII穩(wěn)定表達的研究結果。在題為“AAV基因轉移后血友病A的多年因子VIII表達”的文章中，作者報告了一項1/2期多中心國際試驗(NCT03003533和NCT03432520)的結果，該試驗測試了基因治療制劑的安全性和初步療效、SPK-8011，以及18名A型血友病男性中因子VIII表達的持久性。
SPK-8011是一種新型重組AAV載體，包含肝臟特異性、截短的運甲狀腺素蛋白增強子和啟動子，用于改造人肝細胞中因子VIII的表達。研究人員給18名年齡在18歲至52歲之間患有先天性血友病A的男性注射了SPK-8011，其基線因子VIII活性比正常值至少低2%，沒有因子VIII抑制性抗體的歷史，并且滴度為五分之一或針對載體外部保護殼(衣殼)的中和抗體較少。
研究人員根據(jù)試驗參與者接受的劑量將他們分為四組。最低劑量是每公斤體重五千億個載體基因組。該試驗對患者進行了四年的跟蹤，以測量因子VIII的表達、安全性和初步療效。
一些參與者還接受了糖皮質(zhì)激素和實驗性基因治療，以預防或治療衣殼的免疫反應。先前的研究表明，一些患者對AAV衣殼產(chǎn)生免疫反應，導致免疫系統(tǒng)消除載體，從而減少因子VIII持續(xù)表達的機會。
作者報告說，這18名患者沒有出現(xiàn)重大安全問題。十六名參與者在參與試驗期間表達了因子VIII。對16名參與者中的12名進行了兩年多的隨訪，結果顯示VIII因子活性沒有隨時間的推移而減少?？傮w而言，參與者的出血次數(shù)減少了91.5%。
然而，18名參與者中有兩人在載體施用后一年內(nèi)失去了表達。這可能是由于對AAV載體的免疫反應，這表明類固醇并不能普遍防止表達缺失。
George說：“這些數(shù)據(jù)支持我們的假設，即肝臟定向AAV基因治療是長期治療A型血友病的可行方法。”“未來的研究將旨在進一步改進這項工作，以便在所有血友病A患者中安全地達到持續(xù)、穩(wěn)定和可預測的因子VIII水平。”
該試驗由SparkTherapeutics和美國國立衛(wèi)生研究院資助。
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