出血性疾病A型血友病由五千分之一的男性遺傳，是由X染色體上的基因編碼的凝血因子VIII缺乏或功能障礙引起的。凝血因子主要在肝臟充滿血管的細(xì)胞內(nèi)合成。
自發(fā)性和危及生命的出血事件，包括關(guān)節(jié)出血，是該疾病的標(biāo)志。盡管目前通過(guò)定期輸注FVIII蛋白來(lái)替代缺失的凝血因子進(jìn)行治療，但這并不能預(yù)防關(guān)節(jié)疾病或降低死亡率。
對(duì)這種出血性疾病患者進(jìn)行基因治療的目標(biāo)是通過(guò)一次性注射將因子VIII的藍(lán)圖包裝到病毒載體中，使身體能夠長(zhǎng)期合成因子VIII。
早期嘗試使用腺相關(guān)病毒載體(AAV)將VIII因子基因引入A型血友病患者，盡管最初取得了成功，但隨著時(shí)間的推移，VIII因子表達(dá)有所下降，這削弱了基因治療為A型血友病患者提供持續(xù)解決方案的希望。血友病A.
盡管早期試驗(yàn)結(jié)果不佳，費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)的科學(xué)家及其來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院、澳大利亞悉尼大學(xué)、匹茲堡大學(xué)、賓夕法尼亞州立大學(xué)好時(shí)醫(yī)療中心、俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)和SparkTherapeutics的合作者仍堅(jiān)持不懈，假設(shè)誘導(dǎo)肝臟中因子VIII表達(dá)的預(yù)防性基因治療可以產(chǎn)生安全且持久的凝血因子水平，足以治療A型血友病患者。
他們的研究結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，這是第一個(gè)在基因治療后的A型血友病患者中實(shí)現(xiàn)因子VIII穩(wěn)定表達(dá)的研究結(jié)果。在題為“AAV基因轉(zhuǎn)移后血友病A的多年因子VIII表達(dá)”的文章中，作者報(bào)告了一項(xiàng)1/2期多中心國(guó)際試驗(yàn)(NCT03003533和NCT03432520)的結(jié)果，該試驗(yàn)測(cè)試了基因治療制劑的安全性和初步療效、SPK-8011，以及18名A型血友病男性中因子VIII表達(dá)的持久性。
SPK-8011是一種新型重組AAV載體，包含肝臟特異性、截短的運(yùn)甲狀腺素蛋白增強(qiáng)子和啟動(dòng)子，用于改造人肝細(xì)胞中因子VIII的表達(dá)。研究人員給18名年齡在18歲至52歲之間患有先天性血友病A的男性注射了SPK-8011，其基線因子VIII活性比正常值至少低2%，沒(méi)有因子VIII抑制性抗體的歷史，并且滴度為五分之一或針對(duì)載體外部保護(hù)殼(衣殼)的中和抗體較少。
研究人員根據(jù)試驗(yàn)參與者接受的劑量將他們分為四組。最低劑量是每公斤體重五千億個(gè)載體基因組。該試驗(yàn)對(duì)患者進(jìn)行了四年的跟蹤，以測(cè)量因子VIII的表達(dá)、安全性和初步療效。
一些參與者還接受了糖皮質(zhì)激素和實(shí)驗(yàn)性基因治療，以預(yù)防或治療衣殼的免疫反應(yīng)。先前的研究表明，一些患者對(duì)AAV衣殼產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)消除載體，從而減少因子VIII持續(xù)表達(dá)的機(jī)會(huì)。
作者報(bào)告說(shuō)，這18名患者沒(méi)有出現(xiàn)重大安全問(wèn)題。十六名參與者在參與試驗(yàn)期間表達(dá)了因子VIII。對(duì)16名參與者中的12名進(jìn)行了兩年多的隨訪，結(jié)果顯示VIII因子活性沒(méi)有隨時(shí)間的推移而減少?？傮w而言，參與者的出血次數(shù)減少了91.5%。
然而，18名參與者中有兩人在載體施用后一年內(nèi)失去了表達(dá)。這可能是由于對(duì)AAV載體的免疫反應(yīng)，這表明類固醇并不能普遍防止表達(dá)缺失。
George說(shuō)：“這些數(shù)據(jù)支持我們的假設(shè)，即肝臟定向AAV基因治療是長(zhǎng)期治療A型血友病的可行方法。”“未來(lái)的研究將旨在進(jìn)一步改進(jìn)這項(xiàng)工作，以便在所有血友病A患者中安全地達(dá)到持續(xù)、穩(wěn)定和可預(yù)測(cè)的因子VIII水平。”
該試驗(yàn)由SparkTherapeutics和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助。
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