揭示高血糖引起的低氧條件與2型糖尿病胰島素分泌受損之間的關(guān)系

2 型糖尿病 (T2D) 是一種慢性代謝性疾病，影響全球 5 億多人。其特點是胰島素抵抗，即身體細胞無法對胰島素做出反應(yīng)，從而導(dǎo)致高血糖。持續(xù)高血糖已被證明會影響負責(zé)分泌胰島素并維持血液中正常葡萄糖水平的胰腺β細胞，從而導(dǎo)致胰島素分泌中斷。

先前的研究表明，由于持續(xù)高血糖(作為胰腺 β 細胞糖毒性的一部分)，胰腺 β 細胞內(nèi)會出現(xiàn)缺氧狀況。這些病癥被認(rèn)為是由于β細胞高度依賴氧氣來產(chǎn)生能量以分泌胰島素而引起的。這種低氧狀態(tài)會對 β 細胞功能產(chǎn)生不利影響，并促進 T2D 的發(fā)生和進展。然而，這種缺氧引起的β細胞功能障礙背后的確切機制仍不完全清楚。

為了解決這個問題，由日本熊本大學(xué)生命科學(xué)研究生院 Kazuya Yamagata 教授和 Tomonori Tsuyama 助理教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組深入研究了 T2D 中高血糖引起的缺氧的細微差別。“眾所周知，T2D 中胰島素抵抗引起的慢性高血糖會損害胰腺 β 細胞的功能，從而加劇病情，但對其潛在機制知之甚少，”Yamagata 教授表示。

研究人員首先進行了一項實驗，以了解缺氧對人類和小鼠β細胞整體基因表達的影響，以便尋找表達因所產(chǎn)生的缺氧條件而變化的基因。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為BHLHE40的基因的表達在缺氧條件下會升高。該基因編碼的蛋白質(zhì) BHLHE40 充當(dāng)“轉(zhuǎn)錄抑制因子”，是一種減少其他基因表達的分子。

研究人員隨后研究了BHLHE40在胰腺 β 細胞中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng) BHLHE40 過度表達時，它會通過減少與 β 細胞功能相關(guān)的基因的表達來損害胰島素分泌，其中一個突出的基因是肌肉腱膜纖維肉瘤癌基因家族 A (MAFA )。

此外，為了在體內(nèi)證實他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員從糖尿病小鼠模型中去除了BHLHE40基因。他們指出，BHLHE40的缺失不僅恢復(fù)了MAFA的表達，而且還增加了胰島素分泌并提高了小鼠代謝葡萄糖的能力。

在闡明 BHLHE40 影響 T2D 進展的機制后，研究人員得出結(jié)論，高血糖誘導(dǎo)的胰腺 β 細胞糖毒性導(dǎo)致低氧條件，從而導(dǎo)致 BHLHE40 表達增加，隨后 MAFA 受到抑制，進而破壞胰島素分泌。BHLHE40缺陷小鼠的胰島素分泌恢復(fù)證實，靶向該基因可以逆轉(zhuǎn) β 細胞功能障礙，并可能成為治療 T2D 的新療法的有希望的候選者。

他們的研究結(jié)果已于 2023 年 6 月 21 日發(fā)表在《EMBO Reports》雜志上。

在討論他們的研究時，Tsuyama 博士強調(diào)，“這些發(fā)現(xiàn)為缺氧引起的 β 細胞功能障礙的分子機制提供了寶貴的見解。通過靶向基因 BHLHE40，我們也許能夠開發(fā)出旨在保護 β 細胞功能和最終減緩 T2D 的進展。 ”

標(biāo)簽：