AccesstoAdvancedHealthInstitute(AAHI)公布了I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，證明了一種針對結(jié)核病(TB)的新型耐熱疫苗的安全性和免疫原性，結(jié)核病是世界上第致命的傳染病。該結(jié)核疫苗包含來自致病結(jié)核分枝桿菌(Mtb)細(xì)菌的多種蛋白質(zhì)作為融合蛋白(稱為ID93)，并與專有的免疫刺激佐劑(稱為GLA-SE)結(jié)合在凍干制劑中，無需冷藏。這種單瓶凍干制劑可以在近100華氏度的溫度下儲存數(shù)月，并在注射前與無菌水混合。該候選藥物的非溫度穩(wěn)定形式此前已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行過測試。然而，這項(xiàng)新報告的研究是任何熱穩(wěn)定形式的亞單位結(jié)核病候選疫苗的首次臨床試驗(yàn)。
I期試驗(yàn)(NCT03722472)的結(jié)果表明，單瓶凍干結(jié)核病候選疫苗比單獨(dú)小瓶抗原和液體佐劑制劑配制的同一疫苗引發(fā)了更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，因此代表了全球在抗擊結(jié)核病的努力。如果在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中證明有效，AAHI候選疫苗將成為扭轉(zhuǎn)結(jié)核病死灰復(fù)燃的控制工具庫中的獨(dú)特資產(chǎn)。
“佐劑亞單位疫苗重新激發(fā)了結(jié)核病疫苗開發(fā)領(lǐng)域的活力，”美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)資助該試驗(yàn)的配方高級副總裁兼首席研究員ChristopherFox博士說。“這項(xiàng)研究代表了第一個在臨床上進(jìn)行評估的含有溫度穩(wěn)定佐劑的亞單位結(jié)核病候選疫苗。有效的耐熱結(jié)核疫苗不僅更適合覆蓋世界上受該疾病影響最嚴(yán)重的地區(qū)，而且還可以降低成本并減少與更嚴(yán)格的冷鏈儲存要求相關(guān)的浪費(fèi)。”
Fox及其同事在《自然通訊》上發(fā)表了一篇題為“健康成人中耐熱ID93+GLA-SE結(jié)核病候選疫苗的安全性和免疫原性”的論文，報告了該試驗(yàn)。他們在論文中寫道：“據(jù)我們所知，這項(xiàng)研究代表了第一個在臨床測試中評估的熱穩(wěn)定亞單位結(jié)核病候選疫苗……本報告代表了熱穩(wěn)定凍干含佐劑候選疫苗領(lǐng)域向前邁出了重要一步。”
當(dāng)感染者將細(xì)菌排出到空氣中時，結(jié)核病就會傳播。到2021年，這種感染奪走了160萬人的生命，影響了1060萬人。世界衛(wèi)生組織估計，全球有近20億人感染了Mtb。作者指出：“三分之二的新病例發(fā)生在八個國家(印度、中國、印度尼西亞、菲律賓、巴基斯坦、尼日利亞、孟加拉國和南非)。”但100多年來，卡介苗(BCG)疫苗一直是唯一廣泛分發(fā)的用于預(yù)防結(jié)核病的疫苗。研究小組繼續(xù)說道：“這種疫苗在預(yù)防結(jié)核病方面功效有限，但對于預(yù)防幼兒結(jié)核性腦膜炎和粟粒病最有用。”“該疫苗對成人或預(yù)防肺部疾病的有效性較為有限，而且卡介苗的供應(yīng)有時也受到限制。”
COVID-19大流行挪用了結(jié)核病預(yù)防和治療工作的資源，進(jìn)一步阻礙了全球控制結(jié)核病的進(jìn)展。現(xiàn)有資源專門用于抗擊SARS-CoV-2，這也導(dǎo)致了結(jié)核病病例報告的減少，導(dǎo)致結(jié)核病的檢測和治療得到了較晚的處理，并為更多的社區(qū)傳播感染創(chuàng)造了機(jī)會。正如作者指出的那樣，“考慮到結(jié)核病在全球范圍內(nèi)造成的巨大負(fù)擔(dān)，特別是在東南亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)，熱穩(wěn)定疫苗可以為全球疫苗分配提供巨大優(yōu)勢。”
新報告的I期試驗(yàn)調(diào)查了在單個小瓶中注射含有ID93和GLA-SE的AAHI溫度穩(wěn)定疫苗是否能像注射非熱穩(wěn)定ID93和液體GLA-SE的方案一樣有效地誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。裝在兩個小瓶中并在注射前合并。該團(tuán)隊(duì)寫道：“當(dāng)前一期試驗(yàn)的具體目標(biāo)是評估ID93+GLA-SE候選疫苗的熱穩(wěn)定單瓶演示的安全性和免疫原性，與之前開發(fā)的非熱穩(wěn)定兩瓶演示相比。”。
研究人員指出，兩瓶裝在之前的二期臨床試驗(yàn)中已顯示出良好的安全性和免疫原性，但單瓶裝的熱穩(wěn)定性疫苗在易于儲存、運(yùn)輸和給藥方面具有明顯的優(yōu)勢。
圣路易斯大學(xué)疫苗開發(fā)中心主任DanielF.Hoft博士領(lǐng)導(dǎo)了該大學(xué)醫(yī)學(xué)院的單中心試驗(yàn)。該小規(guī)模招募了48名參與者，他們將接受兩劑疫苗肌肉注射，間隔56天。23名參與者接受了熱穩(wěn)定單瓶治療方案，而22名參與者接受了兩瓶非熱穩(wěn)定治療方案。兩種疫苗均安全且耐受性良好。“主要終點(diǎn)包括局部和全身反應(yīng)原性以及不良事件，”作者解釋道。“次要終點(diǎn)包括抗原特異性抗體(IgG)和細(xì)胞免疫反應(yīng)(產(chǎn)生細(xì)胞因子的外周血單核細(xì)胞和T細(xì)胞)。”
RaodohMohamath，AAHI實(shí)驗(yàn)室首席研究員兼作者[TheHiveStudios]
結(jié)果證實(shí)，單瓶熱穩(wěn)定疫苗的接種者表現(xiàn)出強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)。重要的是，與兩瓶疫苗相比，這種疫苗誘導(dǎo)了更高水平的抗體，同時保留了候選疫苗激活“輔助性T細(xì)胞”的能力，這些細(xì)胞招募額外的免疫細(xì)胞以產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。研究人員指出，“值得注意的是，與非熱穩(wěn)定的雙瓶疫苗相比，在第二次免疫后2-4周收集的血清中，熱穩(wěn)定的單瓶疫苗引發(fā)了明顯更多的抗原特異性IgG和IgG1。”“有趣的是，與非熱穩(wěn)定治療組相比，在熱穩(wěn)定單瓶治療組中觀察到了更高程度的峰值T細(xì)胞反應(yīng)的總體趨勢。”
需要進(jìn)行更多研究來擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，并確定候選疫苗將保護(hù)結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的資源匱乏社區(qū)的人口，例如東南亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)，在這些地區(qū)，維持疫苗運(yùn)輸?shù)暮唵卫洳囟挤浅＠щy和存儲。因此，通過減少對冷鏈的需求，AAHI的候選結(jié)核疫苗可能會顯著推進(jìn)全球抗擊結(jié)核病的斗爭。
研究人員表示：“ID93+GLA-SE的熱穩(wěn)定單瓶配方對疫苗生產(chǎn)可擴(kuò)展性和成本的影響是另一個重要考慮因素。”“我們估計，在商業(yè)規(guī)模上，熱穩(wěn)定的組合物每劑的賦形劑成本將比非熱穩(wěn)定的組合物高出約0.15美元。此外，多天的凍干處理時間還會帶來額外的成本。”盡管如此，他們指出，這種增加的成本將通過潛在的成本節(jié)省和減少與將疫苗保存在環(huán)境溫度下的能力相關(guān)的浪費(fèi)而得到緩解。
共同作者、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士、AAHI首席執(zhí)行官科里·卡斯珀(CoreyCasper)指出：“冷鏈要求嚴(yán)重阻礙了疫苗的公平獲取，正如對COVID-19所觀察到的，只有所有人都安全之前，沒有人是安全的。”。“開發(fā)安全且免疫原性溫度穩(wěn)定的結(jié)核病疫苗是實(shí)現(xiàn)我們?yōu)樽钚枰呙绲娜?無論身在何處)提供疫苗這一使命的一項(xiàng)重大成就。”
研究人員承認(rèn)這項(xiàng)小型試驗(yàn)存在一些局限性。例如，沒有確定的保護(hù)相關(guān)性來定義疫苗誘導(dǎo)的結(jié)核病保護(hù)需要哪些免疫反應(yīng)。“因此，不可能預(yù)測ID93+GLA-SE的免疫原性特征，特別是熱穩(wěn)定疫苗配方引起的增強(qiáng)反應(yīng)，將如何轉(zhuǎn)化為對保護(hù)功效的影響，”他們表示。作者總結(jié)道，盡管存在這些限制，但該試驗(yàn)的結(jié)果證明了“概念驗(yàn)證，即可以以凍干單瓶形式配制含佐劑的疫苗，而不會對臨床免疫原性或安全特性產(chǎn)生不利影響。”
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