AccesstoAdvancedHealthInstitute(AAHI)公布了I期臨床試驗的結果，證明了一種針對結核病(TB)的新型耐熱疫苗的安全性和免疫原性，結核病是世界上第致命的傳染病。該結核疫苗包含來自致病結核分枝桿菌(Mtb)細菌的多種蛋白質作為融合蛋白(稱為ID93)，并與專有的免疫刺激佐劑(稱為GLA-SE)結合在凍干制劑中，無需冷藏。這種單瓶凍干制劑可以在近100華氏度的溫度下儲存數(shù)月，并在注射前與無菌水混合。該候選藥物的非溫度穩(wěn)定形式此前已在多項臨床試驗中進行過測試。然而，這項新報告的研究是任何熱穩(wěn)定形式的亞單位結核病候選疫苗的首次臨床試驗。
I期試驗(NCT03722472)的結果表明，單瓶凍干結核病候選疫苗比單獨小瓶抗原和液體佐劑制劑配制的同一疫苗引發(fā)了更強的免疫反應，因此代表了全球在抗擊結核病的努力。如果在更大規(guī)模的臨床試驗中證明有效，AAHI候選疫苗將成為扭轉結核病死灰復燃的控制工具庫中的獨特資產。
“佐劑亞單位疫苗重新激發(fā)了結核病疫苗開發(fā)領域的活力，”美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)資助該試驗的配方高級副總裁兼首席研究員ChristopherFox博士說。“這項研究代表了第一個在臨床上進行評估的含有溫度穩(wěn)定佐劑的亞單位結核病候選疫苗。有效的耐熱結核疫苗不僅更適合覆蓋世界上受該疾病影響最嚴重的地區(qū)，而且還可以降低成本并減少與更嚴格的冷鏈儲存要求相關的浪費。”
Fox及其同事在《自然通訊》上發(fā)表了一篇題為“健康成人中耐熱ID93+GLA-SE結核病候選疫苗的安全性和免疫原性”的論文，報告了該試驗。他們在論文中寫道：“據(jù)我們所知，這項研究代表了第一個在臨床測試中評估的熱穩(wěn)定亞單位結核病候選疫苗……本報告代表了熱穩(wěn)定凍干含佐劑候選疫苗領域向前邁出了重要一步。”
當感染者將細菌排出到空氣中時，結核病就會傳播。到2021年，這種感染奪走了160萬人的生命，影響了1060萬人。世界衛(wèi)生組織估計，全球有近20億人感染了Mtb。作者指出：“三分之二的新病例發(fā)生在八個國家(印度、中國、印度尼西亞、菲律賓、巴基斯坦、尼日利亞、孟加拉國和南非)。”但100多年來，卡介苗(BCG)疫苗一直是唯一廣泛分發(fā)的用于預防結核病的疫苗。研究小組繼續(xù)說道：“這種疫苗在預防結核病方面功效有限，但對于預防幼兒結核性腦膜炎和粟粒病最有用。”“該疫苗對成人或預防肺部疾病的有效性較為有限，而且卡介苗的供應有時也受到限制。”
COVID-19大流行挪用了結核病預防和治療工作的資源，進一步阻礙了全球控制結核病的進展?，F(xiàn)有資源專門用于抗擊SARS-CoV-2，這也導致了結核病病例報告的減少，導致結核病的檢測和治療得到了較晚的處理，并為更多的社區(qū)傳播感染創(chuàng)造了機會。正如作者指出的那樣，“考慮到結核病在全球范圍內造成的巨大負擔，特別是在東南亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)，熱穩(wěn)定疫苗可以為全球疫苗分配提供巨大優(yōu)勢。”
新報告的I期試驗調查了在單個小瓶中注射含有ID93和GLA-SE的AAHI溫度穩(wěn)定疫苗是否能像注射非熱穩(wěn)定ID93和液體GLA-SE的方案一樣有效地誘導免疫反應。裝在兩個小瓶中并在注射前合并。該團隊寫道：“當前一期試驗的具體目標是評估ID93+GLA-SE候選疫苗的熱穩(wěn)定單瓶演示的安全性和免疫原性，與之前開發(fā)的非熱穩(wěn)定兩瓶演示相比。”。
研究人員指出，兩瓶裝在之前的二期臨床試驗中已顯示出良好的安全性和免疫原性，但單瓶裝的熱穩(wěn)定性疫苗在易于儲存、運輸和給藥方面具有明顯的優(yōu)勢。
圣路易斯大學疫苗開發(fā)中心主任DanielF.Hoft博士領導了該大學醫(yī)學院的單中心試驗。該小規(guī)模招募了48名參與者，他們將接受兩劑疫苗肌肉注射，間隔56天。23名參與者接受了熱穩(wěn)定單瓶治療方案，而22名參與者接受了兩瓶非熱穩(wěn)定治療方案。兩種疫苗均安全且耐受性良好。“主要終點包括局部和全身反應原性以及不良事件，”作者解釋道。“次要終點包括抗原特異性抗體(IgG)和細胞免疫反應(產生細胞因子的外周血單核細胞和T細胞)。”
RaodohMohamath，AAHI實驗室首席研究員兼作者[TheHiveStudios]
結果證實，單瓶熱穩(wěn)定疫苗的接種者表現(xiàn)出強大的T細胞反應。重要的是，與兩瓶疫苗相比，這種疫苗誘導了更高水平的抗體，同時保留了候選疫苗激活“輔助性T細胞”的能力，這些細胞招募額外的免疫細胞以產生更強的免疫反應。研究人員指出，“值得注意的是，與非熱穩(wěn)定的雙瓶疫苗相比，在第二次免疫后2-4周收集的血清中，熱穩(wěn)定的單瓶疫苗引發(fā)了明顯更多的抗原特異性IgG和IgG1。”“有趣的是，與非熱穩(wěn)定治療組相比，在熱穩(wěn)定單瓶治療組中觀察到了更高程度的峰值T細胞反應的總體趨勢。”
需要進行更多研究來擴大生產規(guī)模，并確定候選疫苗將保護結核病負擔最重的資源匱乏社區(qū)的人口，例如東南亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)，在這些地區(qū)，維持疫苗運輸?shù)暮唵卫洳囟挤浅＠щy和存儲。因此，通過減少對冷鏈的需求，AAHI的候選結核疫苗可能會顯著推進全球抗擊結核病的斗爭。
研究人員表示：“ID93+GLA-SE的熱穩(wěn)定單瓶配方對疫苗生產可擴展性和成本的影響是另一個重要考慮因素。”“我們估計，在商業(yè)規(guī)模上，熱穩(wěn)定的組合物每劑的賦形劑成本將比非熱穩(wěn)定的組合物高出約0.15美元。此外，多天的凍干處理時間還會帶來額外的成本。”盡管如此，他們指出，這種增加的成本將通過潛在的成本節(jié)省和減少與將疫苗保存在環(huán)境溫度下的能力相關的浪費而得到緩解。
共同作者、醫(yī)學博士、公共衛(wèi)生碩士、AAHI首席執(zhí)行官科里·卡斯珀(CoreyCasper)指出：“冷鏈要求嚴重阻礙了疫苗的公平獲取，正如對COVID-19所觀察到的，只有所有人都安全之前，沒有人是安全的。”。“開發(fā)安全且免疫原性溫度穩(wěn)定的結核病疫苗是實現(xiàn)我們?yōu)樽钚枰呙绲娜?無論身在何處)提供疫苗這一使命的一項重大成就。”
研究人員承認這項小型試驗存在一些局限性。例如，沒有確定的保護相關性來定義疫苗誘導的結核病保護需要哪些免疫反應。“因此，不可能預測ID93+GLA-SE的免疫原性特征，特別是熱穩(wěn)定疫苗配方引起的增強反應，將如何轉化為對保護功效的影響，”他們表示。作者總結道，盡管存在這些限制，但該試驗的結果證明了“概念驗證，即可以以凍干單瓶形式配制含佐劑的疫苗，而不會對臨床免疫原性或安全特性產生不利影響。”
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