貝勒醫(yī)學院的研究人員發(fā)現了一種名為 5D4 的小分子，可以在動物模型中抑制乳腺癌和卵巢癌的生長。5D4 的作用原理是與癌細胞中的 TopBP1 蛋白結合，破壞其與促進癌癥生長的多種途徑的相互作用。5D4 與另一種癌癥抑制劑他拉佐帕尼 (talazoparib) 組合可增強抗癌活性的有效性。
該研究發(fā)表在《美國國家科學院院刊》上，強烈支持繼續(xù)研究以進一步開發(fā)該策略的臨床應用。
“癌癥的發(fā)展涉及基因改變和信號通路失調的許多步驟。大約10年前，我們的團隊發(fā)現蛋白質TopBP1處于涉及癌癥生長和進展的多個細胞通路的匯聚點，使其成為靶向癌癥治療的潛在候選者”，通訊作者、貝勒大學醫(yī)學血液學和腫瘤學以及分子和細胞生物學教授 Weei-Chin Lin 博士說。他還是貝勒丹·L·鄧肯綜合癌癥中心的成員。“我們的想法是識別能夠與 TopBP1 結合并干擾其與促進癌癥生長的分子途徑相互作用的分子。”
Lin 和他的同事在當前的研究中報告說，多年來對超過 200,000 種化合物的篩選工作以及多輪基于結構的化合物優(yōu)化終于取得了成果。他們發(fā)現 5D4 可以結合并有效抑制 TopBP1 刺激多種致癌分子途徑。重要的是，5D4 可以抑制癌癥中的 MYC 活性。眾所周知，MYC 很難瞄準。他們的發(fā)現可能開辟一條利用 TopBP1 抑制劑間接靶向 MYC 的新途徑。
“TopBP1 蛋白具有多個部分或結構域，在細胞內發(fā)揮不同的功能。5D4 抑制 TopBP1 內參與癌癥進展的特定結構域，而不干擾該蛋白在細胞復制中的正常功能。5D4 靶向的結構域負責調節(jié) E2F1， “突變體 p53、MYC 和同源重組過程。因此，5D4 顯示出抗癌活性，且對正常組織沒有毒性。”Weei-Chin Lin 說。
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