大腦中的神經(jīng)細胞需要大量的能量才能生存并維持與其他神經(jīng)細胞的聯(lián)系。在阿爾茨海默病中,產(chǎn)生能量的能力受到損害,神經(jīng)細胞(稱為突觸)之間的連接最終會分裂和枯萎,導致新的記憶消失和失敗。
斯克里普斯研究小組在《先進科學》雜志上發(fā)表報告,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦細胞中的能量反應會發(fā)生故障并導致神經(jīng)退行性變。通過使用小分子來解決線粒體(細胞的主要能量產(chǎn)生者)中發(fā)生的故障,研究人員表明,在源自人類阿爾茨海默氏癥患者干細胞的神經(jīng)細胞模型中,許多神經(jīng)元與神經(jīng)元的連接已成功恢復。這些發(fā)現(xiàn)強調,改善線粒體代謝可能是阿爾茨海默病和相關疾病的一個有前途的治療目標。
“我們認為,如果我們能夠修復線粒體中的代謝活動,也許我們可以挽救能量的產(chǎn)生,”資深作者斯圖爾特·利普頓(Stuart Lipton)醫(yī)學博士、哲學博士、Step Family 基金會捐贈教授兼神經(jīng)退行性新藥物聯(lián)合主任說道斯克里普斯研究中心和加利福尼亞州拉霍亞的臨床神經(jīng)學家。“在使用源自阿爾茨海默氏癥患者的人類神經(jīng)元時,保護能量水平足以挽救大量神經(jīng)元連接。”
在這項新研究中,Lipton 和他的團隊發(fā)現(xiàn),由于氮 (N) 和氧 (O) 原子異常標記到硫 (S) 原子上,產(chǎn)生能量的酶中出現(xiàn)了阻礙,所有這些都形成了功能失調的“SNO”酶。這種反應被稱為 S-亞硝基化,研究小組證明這些反應的虛擬“SNO-風暴”發(fā)生在阿爾茨海默氏癥的大腦神經(jīng)元中。
利普頓和他的同事最初通過比較人類大腦(從患有阿爾茨海默病的人的尸檢中獲得)與沒有大腦疾病的人,發(fā)現(xiàn)了能量酶上的“SNO標簽”。研究人員隨后從患有或不患有導致阿爾茨海默病的基因突變的人的皮膚活檢中提取的干細胞產(chǎn)生了神經(jīng)細胞。然后,他們使用一系列代謝標記和氧氣測量裝置計算細胞能量產(chǎn)生,并確定與對照組相比阿爾茨海默氏癥神經(jīng)細胞的獨特缺陷。
研究人員發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元的克雷布斯循環(huán)被破壞,克雷布斯循環(huán)是線粒體中產(chǎn)生人體大部分關鍵分子能量來源 ATP 的細胞過程。該團隊查明了關鍵分子琥珀酸形成步驟中的瓶頸(或阻礙),琥珀酸驅動了后續(xù) ATP 的大部分生產(chǎn)。在這項研究中,瓶頸抑制了線粒體產(chǎn)生維持神經(jīng)元及其眾多連接所需能量的能力。
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