Janus 激酶 2 (JAK2) 蛋白介導多種細胞因子受體的信號傳導，調(diào)節(jié)造血和免疫反應(yīng)。人類 JAK2 的體細胞突變導致組成型激活和細胞因子依賴性信號傳導，是從骨髓增生性腫瘤 (MPN) 到急性白血病和淋巴瘤等多種血液惡性腫瘤的基礎(chǔ)。 JAK2 包含一個活性激酶結(jié)構(gòu)域和一個非活性假激酶結(jié)構(gòu)域。有趣的是，致病突變主要發(fā)生在調(diào)節(jié)性假激酶結(jié)構(gòu)域中。
由于其關(guān)鍵的致病作用，JAK2 已成為重要的治療靶點。目前批準的四種 JAK2 抑制劑可以緩解癥狀，但不會治愈患者或影響生存。這些藥物針對高度保守的激酶結(jié)構(gòu)域，影響正常和突變的 JAK2，并且由于副作用，帶有黑框警告，限制其在老年、心臟病和癌癥患者中的使用。選擇性抑制致病性 JAK2 是藥物發(fā)現(xiàn)中一個關(guān)鍵的未決目標，需要對 JAK2 激活的調(diào)節(jié)有精確的機制理解。
“為了了解 JAK2 生理和致病激活的分子和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，我們使用單分子顯微鏡和促紅細胞生成素受體 (EpoR) 作為模型系統(tǒng)。
“與之前的幾項研究相比，我們表明 JAK2-EpoR 復合物不是預先形成的二聚體。相反，JAK2 激活是通過配體誘導的 EpoR 單體二聚化進行的，”坦佩雷大學的學院研究員 Teemu Haikarainen 說。
JAK2-EpoR 二聚化是 JAK2 突變引起的正常和致病激活的常見機制。重要的是，新研究發(fā)現(xiàn)所有主要的 JAK2 突變類型——外顯子 12(導致真性紅細胞增多癥)、V617F(所有三種類型的 MPN 中的 80%)和外顯子 16(急性淋巴細胞白血病)——都利用假激酶結(jié)構(gòu)域介導的 JAK2 二聚化作為病原體激活的機制。
通過結(jié)合X射線晶體學、分子動力學模擬和人工智能引導建模，對致病激活機制進行了更詳細的分析。分析揭示了致病突變體的不同假激酶二聚化界面，并為其獨特的激活機制提供了解釋。
此外，研究表明，假激酶結(jié)構(gòu)域中的單個氨基酸突變導致全長 JAK2 中的不同構(gòu)象，這可能解釋了它們不同的臨床表現(xiàn)。
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