阿拉巴馬州伯明翰——一種稱為刺猬信號的細胞通訊形式對于哺乳動物的胚胎發(fā)育至關重要。但在多種癌癥類型(包括乳腺癌)中異常激活的刺猬信號促進了腫瘤侵襲、其向其他器官的擴散和多藥耐藥性。
兩年前，Lalita Shevde 博士及其同事表明，hedgehog 信號在改變腫瘤微環(huán)境的免疫成分方面發(fā)揮著重要作用。現(xiàn)在，他們報告了腫瘤相關巨噬細胞的異常刺猬信號如何將它們轉(zhuǎn)化為非侵襲性、免疫抑制性巨噬細胞，稱為 M2 巨噬細胞。
腫瘤微環(huán)境的這種信號表明，使用現(xiàn)有的、臨床批準的刺猬信號抑制劑可能會降低腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關 M2 巨噬細胞的促腫瘤特性。免疫抑制性、交替極化的 M2 巨噬細胞浸潤增加與癌癥患者的不良預后有關。
“靶向hedgehog信號的吸引力來自幾個美國食品和藥物管理局批準的抑制劑已在臨床應用的可用性莖，使其適用于不同的腫瘤類型，” Shevde，一說阿拉巴馬大學伯明翰大學的教授病理學，誰發(fā)表了她的研究在癌癥研究雜志上。“我們的工作支持了刺猬阻斷在重新校準新陳代謝以及免疫抑制巨噬細胞功能方面的多維影響的可能性。
“因此，抑制刺猬信號可能具有直接靶向腫瘤細胞和將腫瘤免疫微環(huán)境重新配置為免疫激活狀態(tài)的雙重好處。”
M1 和 M2 巨噬細胞具有不同的代謝回路，有助于它們的生存和免疫反應中的不同功能。M1 巨噬細胞具有通過糖酵解產(chǎn)生能量的新陳代謝，這足以滿足其根除腫瘤的功能，而 M2 巨噬細胞使用氧化磷酸化，這是一種更有效的方式來產(chǎn)生其促進腫瘤功能所需的能量。
使用兩種乳腺腫瘤小鼠模型并用刺猬抑制劑 Vismodegib 治療它們，Shevde 及其同事發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤巨噬細胞發(fā)生了顯著變化。該抑制劑顯著改變了巨噬細胞代謝，尤其是減少了通過尿苷二磷酸 N-乙酰氨基葡萄糖生物合成途徑的流量。
反過來，這對轉(zhuǎn)錄因子 STAT6 產(chǎn)生下游影響，降低其 O-linked-N-乙酰氨基葡萄糖化或 O-GlcNAc，修飾使其更活躍，從而導致基因 Arg1 和 Cd206 的表達增加，這對基因至關重要。 M2 巨噬細胞的免疫抑制狀態(tài)。上調(diào) STAT6 活性還導致基因表達增加，這些基因?qū)⒋x要求高的 M2 巨噬細胞的代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸?/p>
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