阿片類藥物是強效止痛藥，但其使用受到阻礙，因為患者對它們產(chǎn)生耐受性，需要越來越高的劑量，而過量服用會導致呼吸抑制和死亡。加州大學戴維斯分校神經(jīng)科學中心的研究人員最近的一項研究與現(xiàn)有關于阿片類藥物如何導致耐受性和呼吸抑制的想法相矛盾，并提出了一種新的、平衡的方法來開發(fā)更安全的鎮(zhèn)痛藥。這項工作于 7 月 13 日發(fā)表在Neuropsychopharmacology 上。
“阿片類藥物研究的圣杯是確定阿片類鎮(zhèn)痛劑的理想特性，以最大限度地緩解疼痛，同時減少不良副作用，”論文的資深作者、加州大學戴維斯分校生理學和膜生物學教授 Jennifer Whistler 說。醫(yī)學。“鑒于阿片類藥物過量危機造成的破壞以及未能確定其他非阿片類藥物治療嚴重和持續(xù)性疼痛的目標，這一目標變得更加緊迫。”
惠斯勒是加州大學戴維斯分校神經(jīng)科學中心的副主任，20 多年來，他一直在研究成癮性疾病及其合并癥的神經(jīng)生物學以及如何制造更安全的阿片類藥物。
尋找副作用更少的新型阿片類藥物
阿片類藥物通過連接細胞上的 μ 阿片受體 (MOR) 起作用。這種受體反過來通過 G 蛋白發(fā)出信號，也可以與一種稱為抑制蛋白 3 的蛋白質(zhì)結合。普遍的觀點是，μ 阿片受體與抑制素 3 的結合導致阿片類藥物的兩種治療限制性副作用：導致過量死亡的呼吸抑制作用和導致劑量增加和增加的鎮(zhèn)痛耐受性的發(fā)展成癮和過量死亡的風險。
這一學說導致了長達近 20 年的高度可見的尋找新的“超 G 蛋白偏向性”阿片類藥物，這些阿片類藥物能有效激活 G 蛋白但不參與抑制蛋白。
它還導致投資數(shù)百萬美元用于這些新的“超偏向性”阿片類藥物的臨床開發(fā)，包括最近獲得 FDA 批準的 Oliceridine，惠斯勒預測，與我們現(xiàn)有的阿片類藥物相比，這種藥物更容易產(chǎn)生耐受性和成癮性.
“與普遍的假設相反，我們發(fā)現(xiàn)抑制蛋白 3 的參與可防止鎮(zhèn)痛耐受，并且不會加劇呼吸抑制，”惠斯勒說。“我們使用了基因和藥理學方法的強大組合來證明這一點。”
惠斯勒實驗室團隊用一組六種臨床相關的阿片類藥物和三種不同基因型的小鼠來挑戰(zhàn)普遍存在的假設，這些小鼠具有不同的促進嗎啡介導的抑制素 3 參與的能力。通過這種遺傳學和藥理學方法，他們表明，arrestin-3 募集不會促進呼吸抑制，并且有效的抑制素 3 參與減少了而不是加劇了鎮(zhèn)痛耐受性的發(fā)展。
開發(fā)阿片類藥物的新方法
Whistler 的數(shù)據(jù)為阿片類藥物的開發(fā)提供了一種全新的方法。
Whistler 說：“具體來說，我們建議努力開發(fā)‘平衡’的阿片類鎮(zhèn)痛藥，這種鎮(zhèn)痛藥能強烈促進抑制蛋白 3 的參與，就像我們的內(nèi)源性內(nèi)啡肽一樣。”“鑒于對新鎮(zhèn)痛藥的迫切需求和我們發(fā)現(xiàn)的范式轉質(zhì)，我們相信現(xiàn)在是嘗試這種新方法的時候了。”
這些研究表明，更安全的阿片類藥物的未來開發(fā)應側重于識別這種“平衡”的阿片類配體，這些配體同時募集 G 蛋白和抑制素-3，從而模擬大多數(shù)內(nèi)源性 μ-阿片受體激動劑的信號傳導特征。
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