通過使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞，這是首次在大腦中為神經(jīng)退行性疾病安排血管。加州大學(xué)歐文分校的神經(jīng)生物學(xué)家和他們的同事已經(jīng)了解了為什么亨廷頓氏病患者的血腦屏障對(duì)于這種致命疾病的癥狀是有缺陷的。
“現(xiàn)在我們知道大腦中的血管存在內(nèi)部問題，”研究負(fù)責(zé)人萊斯利湯普森說，他是UCI大學(xué)精神病學(xué)和人類行為、神經(jīng)生物學(xué)和行為學(xué)的教授?！斑@一發(fā)現(xiàn)可用于未來可能的治療，以密封泄漏的血管本身，并評(píng)估向HD患者的藥物輸送?！?
血液屏障保護(hù)大腦免受有害分子和蛋白質(zhì)的侵害。已經(jīng)證實(shí)，在亨廷頓氏病和其他神經(jīng)退行性疾病中，這種屏障是有缺陷的，這增加了HD的癥狀。我們不知道的是，這些缺陷是來自構(gòu)成屏障的細(xì)胞，還是其他腦細(xì)胞的副作用。
為了回答這個(gè)問題，來自UCI、哥倫比亞大學(xué)、麻省理工學(xué)院和Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心的Thompson和他的同事對(duì)HD患者的細(xì)胞進(jìn)行了重新編程，以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，然后將其分化為腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞——形成內(nèi)部細(xì)胞的細(xì)胞和血管的內(nèi)層，以防止血液蛋白和免疫細(xì)胞的滲漏。
研究人員發(fā)現(xiàn)，由于突變亨廷頓蛋白(與疾病相關(guān)的標(biāo)志性分子)的存在，血液透析患者大腦中的血管變得異常。結(jié)果，與來自對(duì)照患者的血管相比，這些血管形成新血管的能力降低，并且它們滲漏。
血管中突變亨廷頓蛋白的長期產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞中其他基因的異常表達(dá)，從而破壞其正常功能，如產(chǎn)生新的血管，保持對(duì)外部分子的適當(dāng)屏障，消除可能進(jìn)入大腦的有害物質(zhì)。
此外，通過對(duì)這些細(xì)胞中改變的基因表達(dá)模式的深入分析，研究小組確定了一種稱為Wnt的關(guān)鍵信號(hào)通路，這有助于解釋為什么會(huì)出現(xiàn)這些缺陷。在健康的大腦中，這種途徑在血腦屏障的形成和保持中起著重要作用。研究人員已經(jīng)表明，當(dāng)血管暴露于抑制Wnt途徑活性的化合物(XAV939)時(shí)，HD患者血管中的大多數(shù)缺陷是可以預(yù)防的。
這是第一個(gè)基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)退行性疾病血腦屏障模型。這項(xiàng)研究發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》(Cell Reports)雜志上，Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心在其中進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞干細(xì)胞的平行研究，并推廣了首個(gè)特別影響血腦屏障的神經(jīng)發(fā)育疾病模型。
記憶障礙和神經(jīng)病變研究所的研究生研究科學(xué)家Ryan Lim說：“這些研究共同證明了iPSC具有不可思議的能力，可以幫助我們對(duì)人類疾病有更全面的了解，并找出改變細(xì)胞過程的根本原因。UCI米德，他開創(chuàng)了UCI的工作。
“我們展示了一種概念驗(yàn)證療法，我們可以通過藥物療法逆轉(zhuǎn)血管細(xì)胞的一些異常，”UCIMIND和蘇比爾格羅斯干細(xì)胞研究公司的子公司Thompson補(bǔ)充道。中央。
“這項(xiàng)研究的未來方向是開發(fā)方法來測試如何將藥物輸送到HD患者的大腦，并利用我們對(duì)腦血管異常根本原因的理解來檢查其他治療策略，”研究的共同負(fù)責(zé)人說。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)助理教授Dritan Agalliu。
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