北卡羅來納大學醫(yī)學院的科學家們在了解復雜的致命神經(jīng)退行性疾病——肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)方面取得了重要進展。
對ALS患者的尸檢研究通常表明，受疾病影響的運動神經(jīng)元中存在大量纖維聚集蛋白SOD1。研究人員假設(shè)這些原纖維殺死了一些人的神經(jīng)元，導致了肌萎縮側(cè)索硬化癥。然而，在《美國國家科學院院刊》年發(fā)表的一項研究中，北卡羅來納大學教堂山分校的科學家發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，證明這些大的SOD1原纖維保護而不是傷害神經(jīng)元。
資深作者Nikolai Dokhoyan博士說：“這不僅對ALS研究，而且對整個神經(jīng)退行性疾病都是一個潛在的重要發(fā)現(xiàn)，因為纖維聚集物的形成在這些疾病中非常常見。北卡羅來納大學山生物物理學。
事實上，大纖維蛋白聚集體是阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、ALS等主要神經(jīng)退行性疾病最明顯的病理特征。近年來開發(fā)的許多候選藥物都旨在消除這些蛋白質(zhì)聚集體。然而，這些原纖維靶向策略在大規(guī)模臨床試驗中并未被證明有效。在很大程度上，實驗室也未能證明大的SOD1原纖維對神經(jīng)元有害。
與此同時，研究人員發(fā)現(xiàn)，由這些蛋白質(zhì)的幾個拷貝組成的被稱為寡聚體的較小蛋白質(zhì)簇，可能對實驗室中生長的運動神經(jīng)元樣細胞具有高度毒性，因此更有可能是這些疾病中腦細胞死亡的主要原因。
例如，在2016年的一項研究中，Dokholyan的實驗室發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，僅由三份SOD1蛋白組成的“三聚體”結(jié)構(gòu)對ALS中受影響的神經(jīng)元類型是有毒的。
對于這項新的研究，Dokholyan的團隊，包括其主要作者、實驗室博士后研究員朱成博士，進行了復雜的實驗，比較三聚體如何影響神經(jīng)元，以及更大的原纖維如何影響神經(jīng)元。
“一個挑戰(zhàn)是，較小的結(jié)構(gòu)(如三聚體)往往只是在形成較大結(jié)構(gòu)的過程中暫時存在，”朱說?！暗覀兛梢哉业骄哂蟹€(wěn)定三聚體結(jié)構(gòu)的SOD1突變，以及另一種以犧牲較小結(jié)構(gòu)為代價促進較大原纖維形成的突變。因此，我們可以將這兩種蛋白質(zhì)的作用分開。”
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