加利福尼亞州拉霍拉——由斯克里普斯研究公司和非營利疫苗研究組織IAVI的科學(xué)家聯(lián)合開發(fā)的實(shí)驗(yàn)性艾滋病毒疫苗，通過激發(fā)能夠中和各種艾滋病毒毒株的抗體，已經(jīng)達(dá)到了一個重要的里程碑。
對兔子的測試表明，這些“廣泛中和”的抗體或bnAb至少針對病毒的兩個關(guān)鍵位點(diǎn)。研究人員普遍認(rèn)為，如果疫苗能為這種不斷變化的病毒提供強(qiáng)有力的保護(hù)，那么bnAb一定是在HIV的很多部位被觸發(fā)的。
《免疫》(免疫)的令人鼓舞的結(jié)果表明，研究人員離開發(fā)有效的艾滋病毒疫苗只有一步之遙，這是自1983年發(fā)現(xiàn)病毒以來醫(yī)學(xué)科學(xué)的主要目標(biāo)。
這項(xiàng)研究的資深作者理查德懷亞特博士說：“這是該原理的初步證明，但它非常重要。我們現(xiàn)在正在努力優(yōu)化疫苗設(shè)計(jì)?！崩聿榈聭褋喬夭┦渴撬箍死锲账寡芯克拿庖邔W(xué)和微生物學(xué)教授。
據(jù)UNAIDS稱，全世界約有3500萬人死于艾滋病毒引起的免疫缺陷綜合癥艾滋病?，F(xiàn)在，大約有3800萬人感染了艾滋病毒?？共《舅幬锟梢允垢腥景滩〔《镜娜舜婊?，降低他們將病毒傳播給他人的能力，但這些藥物不能清除感染，因此必須無限期服用。長期以來，研究人員認(rèn)識到需要一種預(yù)防性疫苗，可以低成本提供給未受感染的人，以消除艾滋病毒這一重大公共健康威脅。
艾滋病毒的快速突變率和其他逃避免疫攻擊的機(jī)制使其成為疫苗設(shè)計(jì)者極其困難的目標(biāo)。然而，懷亞特和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的測試證實(shí)，接種疫苗可以引發(fā)各種抗體，提供廣泛的艾滋病毒防護(hù)。正如疫苗專家所說，這些bnAb可以中和許多艾滋病毒株，因?yàn)樗鼈兣c病毒的關(guān)鍵部分結(jié)合，這些關(guān)鍵部分之間幾乎沒有區(qū)別。感染艾滋病毒的人有時會產(chǎn)生bnAb，作為其抗體反應(yīng)的一部分，但感染尚未建立很長時間，而且很少發(fā)生。艾滋病毒疫苗設(shè)計(jì)者面臨的主要挑戰(zhàn)是找到刺激大多數(shù)或所有個體免疫系統(tǒng)的方法，從而產(chǎn)生能夠攻擊病毒許多脆弱部分的bnAb。
懷亞特和他的同事設(shè)計(jì)的疫苗的核心是一種基于艾滋病毒“Env”蛋白的模仿病毒蛋白。通常，灌木狀Env蛋白的多個拷貝分散在每個球形HIV顆粒的表面。每種Env蛋白都包含一種分子機(jī)制，使其能夠與免疫細(xì)胞上一種叫做CD4的受體結(jié)合，并利用這種受體作為細(xì)胞的通道。研究人員設(shè)計(jì)了一個Env版本，它可以模擬真實(shí)Env的基本結(jié)構(gòu)，并且足夠穩(wěn)定，可以用作疫苗。為了以類似于真正的艾滋病毒顆粒的方式展示它，他們創(chuàng)造了病毒大小的脂肪相關(guān)分子合成的脂質(zhì)體“脂質(zhì)體”，其中密集地填充了工程Env蛋白。
在天然的艾滋病毒環(huán)境蛋白上，糖相關(guān)分子(稱為多糖)的灌木通常有助于保護(hù)所有重要的CD4結(jié)合位點(diǎn)免受免疫攻擊。作為最初的“初級免疫”，研究人員使用了Env版本，其中CD4結(jié)合位點(diǎn)周圍的聚糖屏蔽已被部分去除。
懷亞特說：“我們的想法是更好地暴露該位點(diǎn)，從而從一開始就激發(fā)對該位點(diǎn)的廣泛抗體反應(yīng)?！?
然后，在強(qiáng)化免疫48周后，使用具有減少的聚糖的Env蛋白來選擇靶向CD4結(jié)合位點(diǎn)但也能通過篩選的抗體。加強(qiáng)注射中的Env蛋白也是基于不同HIV毒株的混合物，通常可以促進(jìn)針對這些毒株中恒定Env結(jié)構(gòu)的抗體反應(yīng)。
研究小組根據(jù)12只兔子的接種策略接種了疫苗，并將結(jié)果與只接受單一糖基保護(hù)Env的對照組進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)他們的疫苗策略有更好的反應(yīng)，五只兔子產(chǎn)生了能夠中和各種艾滋病毒分離物的抗體。
研究人員分析了反應(yīng)最強(qiáng)的兔抗體，鑒定出兩種不同類型的bnAb。他們稱之為E70，它以一種不尋常的方式阻斷了CD4的結(jié)合位點(diǎn)，盡管這種方式是不尋常的——部分是通過捕捉一種屏障多糖。另一種蛋白質(zhì)1C2在復(fù)合蛋白質(zhì)的兩個關(guān)鍵片段之間的界面擊中了Env上一個不同但眾所周知的脆弱點(diǎn)。抗體1C2的結(jié)合明顯破壞了Env的穩(wěn)定性，因此不再能介導(dǎo)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞。事實(shí)上，這種抗體具有非凡的中和范圍，可以阻斷208種不同艾滋病毒分離株中的87%。
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