總部位于MGH的哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)拉貢研究所的研究人員使用了一種新方法來識別艾滋病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的特定氨基酸，這些氨基酸對病毒的功能和復(fù)制能力至關(guān)重要。
他們還發(fā)現(xiàn)，能夠自然控制HIV感染者免疫系統(tǒng)殺死病原體的CD8 T細(xì)胞可以靶向這些氨基酸，這種能力甚至可以在不攜帶之前與HIV控制相關(guān)的HLA-B蛋白版本的控制者身上看到。
該報告于5月3日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，可以指導(dǎo)開發(fā)廣泛的保護(hù)性疫苗來預(yù)防和抑制艾滋病毒感染。
“我們的研究結(jié)果為成功的艾滋病毒免疫控制的主要組成部分提供了一個推定機(jī)制，并有助于將艾滋病毒控制與特定版本的HLA基因分開，這使得我們的發(fā)現(xiàn)廣泛適用于全球人群，”HMS的聯(lián)合首席作者Gaurav Gaiha說。麻省總醫(yī)院醫(yī)學(xué)講師，拉貢研究所研究員。
他說：“我們相信，這些發(fā)現(xiàn)可能會對基于T細(xì)胞的HIV和其他病原體疫苗的開發(fā)產(chǎn)生重大影響。
近三十年來，已經(jīng)知道少數(shù)感染艾滋病毒的個體可以通過其免疫系統(tǒng)自然地抑制病毒，并且已經(jīng)提出了高功能的CD8T細(xì)胞反應(yīng)作為可能的機(jī)制。
2010年，拉貢研究所的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶人類白細(xì)胞抗原-B蛋白的病毒肽的特定變體出現(xiàn)在感染細(xì)胞的表面，并將其呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，標(biāo)記細(xì)胞被CD8 T細(xì)胞破壞，這在艾滋病毒控制者中很常見，但沒有感染艾滋病毒。
最常見的對照相關(guān)變異體HLA-B57中的5種氨基酸存在于結(jié)合口袋的內(nèi)層，即捕獲和展示病毒肽的蛋白質(zhì)部分。然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一些不攜帶HLA-B57的控制器，這表明可能涉及其他機(jī)制。
對于目前的研究，該團(tuán)隊(duì)使用了基于結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)分析——一種檢查病毒蛋白質(zhì)內(nèi)部和之間復(fù)雜結(jié)構(gòu)鍵的新方法，以便識別對病毒功能至關(guān)重要的殘基(肽中的特定氨基酸)。
“所有的蛋白質(zhì)都是通過氨基酸之間的一系列鍵折疊成最終的三維結(jié)構(gòu)；因此，我們可以在數(shù)學(xué)上將蛋白質(zhì)表示為氨基酸之間的連接網(wǎng)絡(luò)，”合著者、馬薩諸塞州HMS眼科講師、麻省理工學(xué)院客座科學(xué)家、哈佛大學(xué)博士研究所的Elizabeth Rossin解釋道。
她說：“這使我們能夠使用一種稱為網(wǎng)絡(luò)理論的方法，這是一個定義明確的數(shù)學(xué)領(lǐng)域，可以提出關(guān)于整個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及其各個部分的各種問題。
網(wǎng)絡(luò)分析
將網(wǎng)絡(luò)分析應(yīng)用于從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中獲得的艾滋病病毒15種蛋白質(zhì)的12種結(jié)構(gòu)信息，研究人員可以計(jì)算出每種氨基酸的網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)，反映出與其他氨基酸的數(shù)量和相對重要性。蛋白質(zhì)中的氨基酸。
氨基酸聯(lián)網(wǎng)程度越高，從患者獲得的數(shù)千個病毒序列發(fā)生突變的可能性就越小，這意味著高度聯(lián)網(wǎng)的殘基對于病毒功能非常重要。
為了驗(yàn)證這一意義，研究人員分析了網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)高低的氨基酸突變，發(fā)現(xiàn)突變的高度網(wǎng)絡(luò)化殘基嚴(yán)重破壞了艾滋病毒感染細(xì)胞和復(fù)制的能力。
相反，網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)低的突變氨基酸對病毒感染性影響很小或沒有影響。Gag p24蛋白對病毒蛋白外殼的形成至關(guān)重要，其網(wǎng)絡(luò)氨基酸出現(xiàn)頻率最高。這支持了以前的研究，即它比其他艾滋病毒蛋白對突變更敏感，靶向Gag p24的T細(xì)胞反應(yīng)與較低的病毒水平有關(guān)。
該團(tuán)隊(duì)還對保護(hù)性和風(fēng)險相關(guān)的HLA突變進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)評分，發(fā)現(xiàn)像HLA-B57這樣的保護(hù)性形式通常顯示高度聯(lián)網(wǎng)的病毒肽，而風(fēng)險增加的版本更有可能顯示聯(lián)網(wǎng)不良的肽。
研究結(jié)果表明，人類白細(xì)胞抗原-B57更有可能向免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)高度網(wǎng)狀的病毒肽，它可以誘導(dǎo)CD8 T細(xì)胞對對病毒功能更關(guān)鍵的序列做出反應(yīng)。
為了研究這些發(fā)現(xiàn)與自然艾滋病毒控制之間的關(guān)系，研究小組比較了一組控制者的CD8 T細(xì)胞反應(yīng)，這些控制者有中等病毒載量的個體和進(jìn)行性感染的個體，如較高的病毒載量所示。
不僅CD8 T細(xì)胞的增殖在控制器中最高，而且它們的T細(xì)胞反應(yīng)也是針對高度網(wǎng)絡(luò)化的氨基酸，這些氨基酸被不受控制的人削弱了。在沒有保護(hù)性HLA的對照者中也觀察到CD8T細(xì)胞靶向高度聯(lián)網(wǎng)的肽，這表明T細(xì)胞防御這些病毒肽的能力可能比個體的遺傳HLA變體更重要。
Geha說：“這項(xiàng)研究表明，艾滋病病毒控制者可以通過功能強(qiáng)大的CD8 T細(xì)胞對關(guān)鍵肽的反應(yīng)來控制病毒，如果不對病毒復(fù)制能力造成昂貴的影響，就無法對關(guān)鍵肽進(jìn)行突變，這樣受感染的細(xì)胞就可以被CD8 T持續(xù)殺死?！拔覀円呀?jīng)開始在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合世界各地人們常用的HLA版本提供的高度網(wǎng)絡(luò)化的肽，研究疫苗?！?
1994年，我們第一次見到了可以用自己的免疫系統(tǒng)自然控制艾滋病毒的病人，現(xiàn)在我們終于明白了他和像他這樣的人是如何做到的，”拉貢研究所所長、科學(xué)論文高級作者布魯斯沃克說。
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