正常細胞有一個復(fù)雜的檢查和平衡系統(tǒng)，可以調(diào)節(jié)細胞分裂。在癌癥中，平衡有利于細胞增殖。這種不平衡是由癌蛋白(促進細胞生長的蛋白質(zhì))水平或活性的增加或腫瘤抑制因子(限制細胞生長的蛋白質(zhì))水平或活性的降低引起的。例如，在正常細胞中，腫瘤抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)控制細胞生長、遷移和永生化以控制細胞。一些癌癥，如肺癌，具有高水平的癌癥蛋白和稱為su(var)3-9、zeste、trithorax(SET)的大體積增強子。它與PP2A結(jié)合，抑制PP2A的正常功能，導(dǎo)致癌癥生長檢查點丟失。
南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)在癌癥生物學(xué)背景下研究脂質(zhì)信號的研究人員研究了SET和PP2A與鞘脂神經(jīng)酰胺(一種普遍存在的細胞膜成分和重要的信號脂質(zhì))之間關(guān)系的分子細節(jié)，鞘脂神經(jīng)酰胺與SET相互作用以調(diào)節(jié)其功能。他們的研究結(jié)果于2019年3月27日由FASEB Journal在線發(fā)表，確定了SET蛋白形態(tài)的特定轉(zhuǎn)角，為神經(jīng)酰胺提供了緊密貼合，從而導(dǎo)致SET從PP2A中釋放出來，恢復(fù)其生長抑制功能。
“這是我們第一次使用結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)來理解脂質(zhì)是如何與蛋白質(zhì)結(jié)合的，”貝西姆奧格雷門博士說，他是這項研究的資深作者，是霍林斯癌癥中心(HCC)的研究員，也是HCC發(fā)展性癌癥治療研究項目的負(fù)責(zé)人。該項目，以及MUSC生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授。
用X射線結(jié)晶學(xué)很難確定神經(jīng)酰胺-SET界面的形狀，因此Ogretmen和他的團隊與MUSC的核磁共振(NMR)核心設(shè)施合作克服了這一障礙。這項工作確定了SET蛋白中與神經(jīng)酰胺接觸的關(guān)鍵氨基酸，從而確定了脂質(zhì)結(jié)合口袋。進一步的研究表明，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的免疫抑制藥物芬戈莫德(一種被稱為FTY720的鞘脂類似物)也可以結(jié)合到這個脂質(zhì)結(jié)合口袋。
這種結(jié)構(gòu)分析代表了癌癥精確治療道路上的關(guān)鍵一步。
“使用核磁共振引導(dǎo)的研究，你可以了解如何真正靶向癌癥蛋白質(zhì)，”奧格雷門說。"在繼續(xù)這些研究后，你還可以了解靶向癌癥蛋白質(zhì)是如何導(dǎo)致細胞死亡的."
這導(dǎo)致Ogretmen看到SET和PP2A之間的交互。PP2A是一種復(fù)合酶，由三種成分組成，每種成分都含有許多同種型。這意味著數(shù)百種不同的PP2A組合可以存在于同一個細胞中。通常，假設(shè)所有PP2A亞型的功能相同，或者它們是多余的。
有趣的是，這項研究表明，PP2A比以前想象的要復(fù)雜。
Ogretmen說：“我們知道有一種特定的PP2A亞型，它被SET癌蛋白靶向。“當(dāng)我們通過神經(jīng)酰胺或Fingomod從PP2A中釋放這種癌癥蛋白時，我們發(fā)現(xiàn)一種特定類型的PP2A亞型被激活了?！?
在癌細胞中，SET與特定的PP2A亞型結(jié)合并抑制PP2A的腫瘤抑制功能。Fingomod和SET的結(jié)合阻止SET結(jié)合PP2A，使PP2A具有活性并殺死癌細胞。雖然PP2A亞型有很多，但Ogretmen認(rèn)為他的小組鑒定的亞型可能被SET選擇性調(diào)節(jié)，然后其他的PP2A亞型也可以被調(diào)節(jié)。
總之，這項研究詳細了解了分子是如何被看待的，以及分子與靶標(biāo)的關(guān)系，這些結(jié)構(gòu)細節(jié)為未來的藥物開發(fā)提供了平臺。為此，Ogretmen和他的團隊正在使用基于結(jié)構(gòu)的建模和合理的藥物設(shè)計來開發(fā)模仿Fingomod的抑制劑，并且可以與SET上的脂質(zhì)結(jié)合口袋相結(jié)合。此外，他們已經(jīng)開始篩選FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)有藥庫。這些藥物的作用機制與芬戈莫德相似，無免疫抑制作用。這種方法的優(yōu)點是該藥物已被證明對人類使用是安全的，這將縮短臨床使用時間。
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