盤(pán)子里的散發(fā)性阿爾茨海默病

哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家創(chuàng)造了一種新的散發(fā)性阿爾茨海默病模型，該模型占阿爾茨海默病病例的90%以上，并且經(jīng)常導(dǎo)致人們沒(méi)有家族史。

該模型標(biāo)志著研究人員首次在多種散發(fā)性阿爾茨海默病菌株中發(fā)現(xiàn)相同的分子異常。這一成果發(fā)表在1月29日的《細(xì)胞報(bào)告》上，該報(bào)告消除了科學(xué)家尋找散發(fā)性阿爾茨海默病的原因和可能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)其破壞性神經(jīng)退行性疾病的藥物的主要障礙。

這項(xiàng)工作還為可能導(dǎo)致阿爾茨海默病的早期分子變化提供了見(jiàn)解，并指出潛在的治療靶點(diǎn)。阿爾茨海默氏病影響著美國(guó)大約570萬(wàn)人。到目前為止，大多數(shù)“盤(pán)子里的阿爾茨海默病”模型來(lái)自家族性阿爾茨海默病，這是一種罕見(jiàn)的家族性疾病，由顯性遺傳突變引起，通常在65歲之前出現(xiàn)。

相比之下，傳播的形式被認(rèn)為來(lái)自一系列尚未完全了解的遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。HMS Blavatnik研究所高級(jí)研究作者、遺傳學(xué)教授Bruce Yankner說(shuō)，新模型“是一個(gè)有趣的體外系統(tǒng)，但在這個(gè)領(lǐng)域被忽略了”，他在20世紀(jì)90年代領(lǐng)導(dǎo)了第一個(gè)證明毒性淀粉樣蛋白影響的團(tuán)隊(duì)，這是阿爾茨海默病的標(biāo)志。

利用他們的新模型，揚(yáng)克納和他的同事發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)干細(xì)胞在早期發(fā)育過(guò)程中的變化——包括加速分化和一種異常蛋白質(zhì)，這被認(rèn)為可以防止與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降——這可能會(huì)增加晚年患阿爾茨海默病的可能性?！鞍l(fā)現(xiàn)共同的表型是令人興奮的，”揚(yáng)克納說(shuō)?！斑@是意料之外的?！本薮蟮牟町?

楊克納和他的同事開(kāi)始從五名散發(fā)性阿爾茨海默病患者和六名同齡健康人身上獲取皮膚細(xì)胞。他們將這些成體細(xì)胞恢復(fù)到早期未分化狀態(tài)。這種誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可以產(chǎn)生許多其他類(lèi)型的細(xì)胞。起初，來(lái)自阿爾茨海默病和對(duì)照的細(xì)胞似乎無(wú)法區(qū)分。但是，當(dāng)研究小組誘導(dǎo)它們成熟為神經(jīng)祖細(xì)胞——在大腦中產(chǎn)生大多數(shù)細(xì)胞類(lèi)型的干細(xì)胞——時(shí)，就出現(xiàn)了巨大的差異。

DNA分析顯示，阿爾茨海默病細(xì)胞中與神經(jīng)元分化、神經(jīng)元產(chǎn)生和神經(jīng)元之間連接相關(guān)的基因活性異常高。

這些結(jié)果表明，阿爾茨海默氏祖細(xì)胞將比健康神經(jīng)元更快地變成成熟神經(jīng)元。事實(shí)上，這正是研究人員在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中觀察到的。

“細(xì)胞分化‘更好’，或者至少更快，”揚(yáng)克納說(shuō)?！澳銜?huì)得到更多的神經(jīng)元，而不是更少?！痹醋园柎暮Ｄ喜〉募?xì)胞也變得可電興奮，或者可以比對(duì)照細(xì)胞更早、更有力地相互交流。發(fā)生了什么事？問(wèn)REST問(wèn)題楊克納找到一種叫做REST的蛋白質(zhì)的答案。這種蛋白質(zhì)之所以特別有趣，有兩個(gè)原因：一是因?yàn)橐阎梢栽谠缙诎l(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)神經(jīng)分化，二是因?yàn)閅ankner之前已經(jīng)證明，REST在兒童早期退化后會(huì)重新出現(xiàn)在衰老的大腦中，有可能預(yù)防神經(jīng)退化和其他壓力。

果然，過(guò)早分化的阿爾茨海默氏細(xì)胞在細(xì)胞核中的REST比正常細(xì)胞少。REST不與基因結(jié)合，正常工作。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥細(xì)胞的細(xì)胞核經(jīng)常變形，其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)變化的發(fā)生率高于正常細(xì)胞。先前的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的大腦中存在這樣的缺陷，但它們與神經(jīng)退行性變的關(guān)系如何以及是否相關(guān)仍不清楚。

研究人員想知道異常星座——從基因活性的過(guò)早分化到低REST再到核缺陷——是否可能是由毒性淀粉樣蛋白驅(qū)動(dòng)的，這與阿爾茨海默病的發(fā)展密切相關(guān)。然而，當(dāng)研究人員關(guān)閉淀粉樣蛋白的產(chǎn)生時(shí)，沒(méi)有任何變化。什么是磷酸化tau，這是在阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)的所謂神經(jīng)纖維纏結(jié)的基礎(chǔ)？答案再次是否定的：在細(xì)胞中出現(xiàn)任何異常tau之前，它就已經(jīng)改變了。

散發(fā)性阿爾茨海默氏癥細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的差異如此顯著，以至于研究人員想知道他們?cè)谥匦戮幊谈杉?xì)胞時(shí)是否犯了錯(cuò)誤。楊克納說(shuō)：“起初，我懷疑散發(fā)性阿爾茨海默病可能存在如此嚴(yán)重的缺陷，在這種疾病中沒(méi)有顯性基因突變。

然而，通過(guò)與幾個(gè)機(jī)構(gòu)的同事合作，研究人員可以在從其他三個(gè)實(shí)驗(yàn)室獲得的正常和散發(fā)性阿爾茨海默病誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中復(fù)制他們的發(fā)現(xiàn)。APOE4基因突變存在于編輯過(guò)的干細(xì)胞中，是阿爾茨海默病最常見(jiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素。在腦器官中，由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制成的小腦樣結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)在三維支架上。

全基因組分析表明，REST是最有可能在APOE4突變等器官中被破壞的基因調(diào)控因子，其次是與REST相互作用的另外兩種蛋白。楊克納說(shuō)，有機(jī)體是一種令人興奮的技術(shù)，用于檢測(cè)早期神經(jīng)發(fā)育事件。這項(xiàng)研究的合著者喬治丘奇(George Church)和英國(guó)皇家科學(xué)院布拉瓦茨尼克研究所(Blavatnik Institute of HMS)遺傳學(xué)教授羅伯特溫思羅普(Robert Winthrop)對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的潛力感到興奮，因?yàn)樗梢愿斓匕l(fā)現(xiàn)沒(méi)有明確基因驅(qū)動(dòng)因素的疾病因素，這將需要半個(gè)多世紀(jì)的時(shí)間。在人類(lèi)中，

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;我們不僅可以創(chuàng)造適當(dāng)?shù)娜祟?lèi)細(xì)胞類(lèi)型，甚至可以跳過(guò)通常需要的幾十年來(lái)開(kāi)發(fā)表型，并找到檢測(cè)遲發(fā)性疾病易感性的檢測(cè)方法，即使已知的遺傳學(xué)不充分，”他說(shuō)。青年和年齡這項(xiàng)研究提出了兩個(gè)違反直覺(jué)的觀點(diǎn)：第一，老年人疾病的起源可能源于早期發(fā)育;其次，源自神經(jīng)退行性疾病患者的腦細(xì)胞比正常細(xì)胞發(fā)育得更快，而不是更慢。

Yankner想知道阿爾茨海默病患者神經(jīng)元的快速成熟是否導(dǎo)致他們的神經(jīng)干細(xì)胞儲(chǔ)備在成人生命中比在沒(méi)有神經(jīng)退行性疾病的人中更早耗盡。另一種可能性是神經(jīng)干細(xì)胞的加速分化通過(guò)破壞已建立的神經(jīng)回路而損害成人的記憶恢復(fù)，他說(shuō)。

Yankner說(shuō)，盡可能的是，他的團(tuán)隊(duì)所觀察到的現(xiàn)象不會(huì)直接導(dǎo)致老年癡呆癥，而是預(yù)告著它。如果是這樣，這些變化可能成為疾病的早期標(biāo)志，作為在癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)的機(jī)會(huì)，也是篩查新療法的一種更容易，更快捷的方法。

進(jìn)一步的研究將解決這些問(wèn)題及更多問(wèn)題雖然新模型代表了阿爾茨海默氏癥研究的重要一步，但它不太可能提供故事的最后一章。“這些iPS細(xì)胞培養(yǎng)模型很有價(jià)值，因?yàn)樗鼈儊?lái)自人體細(xì)胞并重放發(fā)育帶。然而，他們并沒(méi)有像阿爾茨海默氏癥的大腦一樣年僅80歲，“Yankner說(shuō)。

不過(guò)，他補(bǔ)充說(shuō)，這一新資源已經(jīng)開(kāi)始引發(fā)一系列新的調(diào)查，他希望這些研究能加深我們對(duì)復(fù)雜疾病的認(rèn)識(shí)，并最終改善生活。