抗癌治療的兩種方式其實是相互關聯的 一種激活另一種

針對癌癥中的BRAF和甲乙酮的藥物在治療具有BRAF基因突變的黑色素瘤亞群方面顯示出希望，但是通常會出現耐藥性，從而逆轉這些藥物的益處并限制患者的存活。研究表明，腫瘤抵抗這種方法有兩種常見方式。

到目前為止，這些抵抗機制被認為是獨立的，但是賓夕法尼亞大學亞伯拉罕森癌癥中心的一項新研究首次表明，它們實際上是通過一種新發(fā)現的叫做er易位的過程聯系在一起的。這個機制導致連鎖反應，并激活第二個。此外，由于已經有藥物可以阻斷ER易位的某些步驟，這一發(fā)現可能會為克服耐藥性的新方法打開大門。研究人員今天在《癌癥發(fā)現》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現，BRAF突變發(fā)生在一種叫做MAPK的遺傳途徑中，已知它們會驅動黑色素瘤中的腫瘤生長。這種突變通常針對BRAF抑制劑和稱為甲乙酮抑制劑的藥物的組合。這些阻斷了ERK，ERK是MAPK途徑中的一種重要蛋白質。這種組合導致黑色素瘤的反應率更高，但耐藥性很普遍。第一個常見的抵抗機制是ERK找到了一種方法來重新激活自己，繞過了抑制劑的預期效果。第二種常見的抵抗機制被稱為自噬——癌細胞為了生存而恢復部分自我的機制。

“在這項研究中，我們不僅確定了如何重新激活ERK，還認為這種重新激活實際上增加了自噬，”Ravi K.Amaravadi醫(yī)學博士說，他是這項研究的高級作者，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院血液腫瘤學副教授，也是艾布拉姆森癌癥中心癌癥治療項目的聯合主任。

研究人員發(fā)現，當黑色素瘤細胞暴露于BRAF和甲乙酮抑制劑時，MAPK途徑中的蛋白質——包括erK——從稱為細胞質的細胞部分轉移到另一個稱為內胚層網(ER)的細胞。研究人員將這種運動稱為“er易位”，他們發(fā)現這是ERK再激活所必需的，然后它會增加自噬。因此，這項工作將ERK再激活和自噬這兩種最常見的抵抗這些治療的機制聯系起來，形成了一個由ER易位控制的統(tǒng)一途徑?！皳覀兯?，這是歷史上第一次證明MAPK蛋白的ER易位是導致耐藥性的調節(jié)過程，這是該領域的主要概念發(fā)展，”這項研究的主要作者Rani Ojha博士說。阿馬拉瓦迪實驗室博士后研究員。

研究人員指出，由于靶向治療已經存在，可以抑制控制ER易位調節(jié)過程的單個元素，因此有可能開發(fā)出一種可以阻斷ERK再激活和自噬的聯合治療，從而惠及更多患者。理查德張伯倫腫瘤學研究教授、艾布拉姆斯森癌癥中心翻譯研究副主任康斯坦丁諾斯考梅尼斯博士，其實驗室為此工作做出了巨大貢獻。本工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院(R01CA169134，P01 CA114046，P01 CA165997，P30 CA016520，孢子P50 CA174523，R01CA198015)的支持。

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