明星藥物羅氟司特的最新臨床和非臨床研究進(jìn)展

總部位于美國(guó)佛羅里達(dá)州的布雷肯里奇制藥有限公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年10月5日宣布，F(xiàn)DA已正式批準(zhǔn)該公司申報(bào)的COPD治療藥物羅氟司特的ANDA上市，從而使該公司成為繼Torrent Pharms Ltd .之后第二家獲得FDA批準(zhǔn)的羅氟司特仿制藥制造商

1.

Flurost是一種磷酸二酯酶抑制劑，2010年首次被EMA批準(zhǔn)作為支氣管擴(kuò)張的附加治療，用于有頻繁發(fā)作史的成年慢性支氣管炎患者重度COPD的維持治療。在歐洲，Rufus有許多商品名，包括Daxas、Libertek和Daliresp，它們于2010年首次在德國(guó)上市，隨后不久在英國(guó)上市。在按照FDA要求補(bǔ)充相關(guān)信息和數(shù)據(jù)分析后，羅氟司特于2011年3月獲得FDA批準(zhǔn)，并于當(dāng)年6月在美國(guó)上市。此前，羅氟司特也曾進(jìn)行過治療特應(yīng)性皮炎和銀屑病的早期臨床試驗(yàn)，但沒有取得進(jìn)一步進(jìn)展。2005年，Altana公司(后于2007年被Nycomed收購(gòu))在咨詢EMA后撤回了羅氟司特用于治療上述適應(yīng)癥的MAA。

2002年，田邊制藥有限公司(現(xiàn)三菱田邊制藥有限公司)獲得了羅菲特在的開發(fā)權(quán)，但這一授權(quán)于2011年終止。2009年，Nycomed與原森林實(shí)驗(yàn)室就羅氟司特在美國(guó)的銷售達(dá)成合作協(xié)議。2010年，Nycomed和默克達(dá)成協(xié)議，在加拿大和歐洲(法國(guó)、德國(guó)、、西班牙和葡萄牙)聯(lián)合推廣羅氟司特治療COPD。此外，根據(jù)該協(xié)議，羅氟司特由默克在英國(guó)獨(dú)家銷售。然而，雙方隨后于2011年終止了上述協(xié)議。2011年，Nycomed將羅氟司特在西班牙的銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給了Almiral。2011年9月，武田制藥收購(gòu)了Nycomed，從而將羅氟司特置于其控制之下。

2015年，此前收購(gòu)森林實(shí)驗(yàn)室的Allergan公司將羅菲特在美國(guó)和加拿大的開發(fā)和銷售權(quán)剝離給了阿斯利康。2016年5月，阿斯利康還通過收購(gòu)武田制藥的呼吸藥業(yè)務(wù)，獲得了羅氟司特在其他國(guó)家或地區(qū)的相關(guān)權(quán)利。

2.

根據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫(kù)的信息，上市后過去幾年羅氟司特的全球銷量如圖1所示。

圖1羅氟司特歷年全球銷售額

當(dāng)rost首次被批準(zhǔn)上市時(shí)，它一度被希望成為一個(gè)重磅炸彈，因?yàn)樗堑谝环N口服COPD藥物。但從圖1可以看出，其上市后的市場(chǎng)表現(xiàn)有些令人失望。我認(rèn)為，除了原研方Nycomed與其合作伙伴的合作不穩(wěn)定，各方銷售能力較弱(只有默克和阿斯利康是實(shí)力雄厚的公司，但與默克的合作僅持續(xù)了一年)之外，COPD領(lǐng)域的主導(dǎo)者和金標(biāo)準(zhǔn)藥物噻托溴銨等吸入藥物對(duì)羅氟司特的市場(chǎng)擴(kuò)張產(chǎn)生了巨大的競(jìng)爭(zhēng)壓力。根據(jù)國(guó)際監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，噻托溴銨歷年的全球銷售額如圖2所示。

圖2噻托溴銨歷年全球銷量

從圖2可以看出，盡管噻托溴銨的銷售額在2014年達(dá)到峰值(54.56億美元)，但由于仿制藥的不斷涌入，其銷售額逐年下降，但2017年的銷售額仍保持在46.33億美元。

名冊(cè)市場(chǎng)擴(kuò)張的另一個(gè)不利因素來(lái)自其薄弱的專利保護(hù)。雖然羅氟司特的復(fù)合專利在美國(guó)，美國(guó)專利號(hào)。US5712298，有效期與2020年1月相同借助美國(guó)藥品專利延期制度，羅氟司特在全球其他國(guó)家或地區(qū)的專利已于2013年至2014年到期，導(dǎo)致部分國(guó)家出現(xiàn)仿制品。然而，美國(guó)的專利期所剩無(wú)幾，這使得羅氟司特市場(chǎng)表現(xiàn)大幅改善的希望非常渺茫。

3.

盡管羅氟司特上市后市場(chǎng)表現(xiàn)令人失望，但其臨床應(yīng)用價(jià)值仍有很大提升空間。特別是國(guó)家健康與臨床優(yōu)化研究所(NICE)早在2012年1月就推薦羅氟司特治療重度COPD，并于2017年7月推薦其治療所有重度COPD，充分肯定了羅氟司特治療該適應(yīng)癥的良好成本效益特點(diǎn)。

根據(jù)2018年9月國(guó)際慢性阻塞性肺病雜志上發(fā)表的一項(xiàng)成本效益分析研究。雜志，與單純?nèi)?lián)吸入療法(吸入糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑)相比，在此基礎(chǔ)上加用羅氟司特并不能顯著降低重度COPD患者中重度發(fā)作的頻率，加用羅氟司特對(duì)三聯(lián)吸入療法的增量成本-效果比(ICER)為0對(duì)于既往有住院經(jīng)驗(yàn)的患者，羅氟司特并不能顯著降低中度發(fā)作的頻率，而顯著降低重度發(fā)作的頻率。

作的頻次，這一人群中的ICER為7087英鎊?；诖?，作者認(rèn)為，對(duì)于患有重度或極重度COPD、慢性支氣管炎及有過發(fā)作史的患者而言，羅氟司特是一種具有良好成本-效益特征的治療方法，將其添加到三重吸入療法后可滿足這一人群中先前未被滿足的臨床需求。值得注意的是，這一研究系在NICE制定的框架內(nèi)進(jìn)行。

4.

羅氟司特由于其中國(guó)化合物專利CN94192659.1在2014年7月屆滿，而曾經(jīng)一度成為重復(fù)申報(bào)最嚴(yán)重的品種之一。根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，共有70家國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得了羅氟司特片與/或原料藥的臨床試驗(yàn)許可，但截止2018年10月中旬，僅有正大天晴等少數(shù)幾家企業(yè)公示了羅氟司特的臨床試驗(yàn)信息(如圖3所示)

圖3羅氟司特國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)公示信息

5.

5.1 臨床研究進(jìn)展

韓國(guó)研究人員Joo H等人發(fā)表于Tuberc Respir Dis (Seoul).雜志的一項(xiàng)觀察性研究納入了269名分別用羅氟司特500μg(N=178)與羅氟司特250μg(N=91)治療的門診COPD患者。羅氟司特500μg組與250μg組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為38.2%與25.3%(P=0.034)，兩組的停藥率分別為41.6%與23.1%(P=0.003)。根據(jù)年齡、性別、吸煙狀態(tài)與肺功能進(jìn)行調(diào)整后，500μg劑量下的停藥率顯著高于250μg(OR=2.87，P<0.001)。

Rabe KF等人發(fā)表于Lancet Respir Med.的一項(xiàng)跨國(guó)、多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(ROBERT試驗(yàn))考察了羅氟司特500μg qd對(duì)重癥COPD與慢性支氣管炎患者支氣管炎癥的抗炎作用。該項(xiàng)研究共納入了158名伴有慢性排痰性咳嗽的重癥COPD患者。分別連續(xù)治療16周后，羅氟司特組與安慰劑組受試者支氣管黏膜下層CD8細(xì)胞數(shù)量的變化情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(治療比 1·03 [95% CI 0·82-1·30]; p=0·79)。但與安慰劑相比，羅氟司特500μg卻可顯著降低16周時(shí)支氣管活體樣品內(nèi)的嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量(治療比 0·53 [95% CI 0·34-0·82]; p=0·0046)。此外，羅氟司特組受試者誘導(dǎo)痰液內(nèi)絕對(duì)(P=0.0045)與分化(P=0.0086)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著低于安慰劑組。羅氟司特組與安慰劑組最常見(比如發(fā)生率>5%)的中度不良反應(yīng)包括COPD惡化(4% vs 9%)、咳嗽(8% vs 5%)、腹瀉(5% vs 4%)與鼻咽炎(4% vs 6%)。重度(severe)不良反應(yīng)包括COPD惡化(5% vs 3%)。兩組均無(wú)死亡病例，而兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%與6%。值得注意的是，該項(xiàng)研究獲得了武田與阿斯利康的資助。

OPTIMIZE試驗(yàn)是一項(xiàng)旨在考察不同的給藥方案對(duì)羅氟司特不良反應(yīng)的影響的多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。Watz H等人發(fā)表在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.文章報(bào)道稱，OPTIMIZE試驗(yàn)中，1321名重癥COPD患者以1:1:1的比例隨機(jī)分為三組，分別組每天一次羅氟司特250μg(250μg OD)、每隔一天一次羅氟司特500μg(500μg EOD)與每天一次羅氟司特(500μg OD)連續(xù)治療4周，各組再用每天一次羅氟司特500μg聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，250μg OD→500μg OD治療組的停藥率顯著低于500μg OD→500μg OD組(優(yōu)勢(shì)比[OR]為0.66 [95% CI 0.47-0.93], p=0.017)，而前者包括腹瀉、惡心、頭痛、食欲下降、失眠與腹痛在內(nèi)的值得關(guān)注的不良反應(yīng)發(fā)生率亦顯著低于后者(OR值為0.63 [95% CI 0.47-0.83], p=0.001)。雖然500μg EOD→500μg OD組停藥率與值得關(guān)注的不良反應(yīng)的發(fā)生率均在數(shù)值上低于500μg OD→500μg OD，兩其差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

Facius A等人發(fā)表于Clin Pharmacokinet的一篇藥代動(dòng)力學(xué)研究則進(jìn)一步闡釋了OPTIMIZE試驗(yàn)中的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果與藥代/藥效學(xué)模型特征。Facius A的研究共納入了1238名患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，值得關(guān)注的不良反應(yīng)的發(fā)生率隨著體內(nèi)磷酸二酯酶Ⅳ抑制水平的上升而上升(回歸方程斜率為0.484，CI：0.262~0.706，P=2×10-5)。根據(jù)PK/事件發(fā)生時(shí)間模型分析的預(yù)測(cè)，采用250μg增量滴定的受試者的停藥率顯著低于500μg每天一次或每隔一天一次的受試者，而其至停藥時(shí)間也顯著長(zhǎng)于后兩者(P=0.0014)。

Martinez FJ等人發(fā)表在Am J Respir Crit Care Med.的文章對(duì)羅氟司特的兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)-REACT (NCT01329029) and RE2SPOND (NCT01443845)-進(jìn)行了pooled分析。在整體的ITT人群中(n=4287)，羅氟司特組中至重度發(fā)作次數(shù)與重度發(fā)作次數(shù)分別較安慰劑組降低12.3%(率比： 0.88 [95% CI: 0.80-0.97], p=0.0086)與16.1(率比：0.84 [95%CI：0.71-0.99], p=0.0409)。若受試者在前一內(nèi)有過因?yàn)榘l(fā)作而住院治療的經(jīng)歷，或前一年內(nèi)有過兩次以上的發(fā)作，或基線嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量≥150×106/L或≥300×106/L，則羅氟司特降低中至重度發(fā)作的效果最為顯著，四種情況的率比依次為0.74(95%CI：0.63-0.88， p=0.0005) 、0.79(95%：0.65- 0.96, p=0.0160) 、0.81 (95%：0.71-0.93，p=0.0020) 與0.77(95%：0.61- 0.97，p=0.0264)。重度發(fā)作的降低也觀察到的類似的情況。對(duì)于先前有過住院經(jīng)歷而且基線嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量≥150×106/L或≥300×106/L的受試者而言，羅氟司特組的中至重度發(fā)作率分別較安慰劑組降低34.5% (率比：0.65 [95%CI：0.52-0.82], p=0.0003)與42.7% (率比：0.57 [95%CI：0.37-0.88], p=0.0111)。

Kardos P等人在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.雜志發(fā)表了兩項(xiàng)前瞻性、非干預(yù)性研究(DINO與DACOTA)的結(jié)果。此兩項(xiàng)研究旨在評(píng)價(jià)羅氟司特500μg添加療法治療6個(gè)月對(duì)COPD患者健康狀態(tài)與生物質(zhì)量的影響，分別有5462名與3645名受試者報(bào)名參加，其中3274名與916名受試者分別完成了DINO與DACOTA試驗(yàn)。幾乎所有受試者都患有極嚴(yán)重的氣道阻塞，DINO與DACOTA試驗(yàn)基線處臨床COPD問卷(CCQ)的平均總分分別為3.9分與3.7分。整體而言，DACOTA與DINO試驗(yàn)中的提前停藥率分別為33.8%與30.6%。而項(xiàng)試驗(yàn)的CCQ評(píng)分均較基線有顯著性與臨床相關(guān)性改善(DINO與DACOTA分別較基線平均變化1.36與0.91，兩者都P<0.001)。治療6個(gè)月后，COPD評(píng)估測(cè)試(CAT)得分的變化說(shuō)明受試者的COPD癥狀從重度(21~30分)損傷降低至了中度損傷(11~20分)。DACOTA試驗(yàn)中，使用呼吸擴(kuò)張劑后的FEV1平均增加了202mL(P<0.001)。兩項(xiàng)研究中最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心與體重減輕。

Rogliani P等人發(fā)表在Pulm Pharmacol Ther.的一項(xiàng)先導(dǎo)性臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了16名重度COPD患者在格隆溴銨治療2周后添加羅氟司特(N=8)或環(huán)索奈德(N=8)治療8周后對(duì)其肺容量與運(yùn)動(dòng)耐受性的影響。雖然添加治療8周后，最低FEV1值與使用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1值均有所增加，但增加幅度較小，因此不具有顯著性。此外，在格隆溴銨的基礎(chǔ)上添加羅氟司特或環(huán)索奈德均不能改善受試者的IC與步行距離。

我國(guó)延安人民醫(yī)院的研究人員發(fā)表在Medicine (Baltimore).的一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了羅氟司特對(duì)中國(guó)COPD患者的有效性與安全性。該項(xiàng)研究納入了120名COPD患者，以1:1的比例隨機(jī)分為兩組，分別用每天一次羅氟司特500μg或安慰劑治療12周后，與安慰劑相比，羅氟司特能顯著改善受試者FEV1(P<0.01)、FVC(用力肺活量P<0.01)、FEF25-75%(25%-75%肺活量的呼氣流速P<0.01)與SGRQ(圣喬治呼吸問卷得分P<0.01)較基線的變化情況。但羅氟司特組的不良反應(yīng)發(fā)生率也高于安慰劑組，主要的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染(21.7% vs 11.7%)、腹瀉(13.3% vs 10.0%)、厭食(8.3% vs 6.7%)等。

5.2 薈萃分析

Shen LF等人發(fā)表于Ir J Med Sci.的文章對(duì)羅氟司特治療COPD的有效性與安全性進(jìn)行了薈萃分析，該項(xiàng)分析納入了11項(xiàng)隨機(jī)化對(duì)照研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，羅氟司特能顯著改善使用支氣管擴(kuò)張劑前的FEV1(用力呼吸量，標(biāo)準(zhǔn)化差異為0.621 ± 0.161; 95% CI 0.306~0.936, p < 0.001)與使用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1(標(biāo)準(zhǔn)化差異為0.563 ± 0.149, 95% CI 0.270~0.855, p < 0.001)。此外，羅氟司特還較安慰劑更有利于降低COPD的發(fā)作次數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)化差異為0.099 ± 0.020, 95% CI 0.061~0.138; p < 0.001)與受抑制氣道炎癥(suppressed airway inflammation，標(biāo)準(zhǔn)化差異為1.354 ± 0.260, 95% CI 0.845~1.862, p < 0.001)。然而與此同時(shí)，羅氟司特組的不良反應(yīng)發(fā)生率也高于安慰劑組，其中腹瀉與減重不良反應(yīng)的率比分別為2.945(95% CI 2.453~3.536, p < 0.001)與3.814(95% CI 3.091~4.707, p < 0.001)。

5.3 臨床前研究

我國(guó)南方醫(yī)科大學(xué)的研究人員發(fā)表于Cell Proliferation 雜志的一項(xiàng)細(xì)胞研究證實(shí)，作為一種磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑，羅氟司特與順鉑聯(lián)合用藥后能抑制卵巢癌OVCAR3與SKOV3細(xì)胞的細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，并將其細(xì)胞周期滯留于G0/G1期。羅氟司特還能誘導(dǎo)卵巢FtMt的表達(dá)、cAMP與PKA的表達(dá)，以及CREB的磷酸化反應(yīng)，而上述作用可被H89所抑制。如果下調(diào)CREB則可抑制羅氟司特增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性的效果，同時(shí)抑制羅氟司特誘導(dǎo)的FtMt表達(dá)與CREB磷酸化反應(yīng)。此外，羅氟司特還可逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥性卵巢癌細(xì)胞株對(duì)順鉑的耐藥性，并誘導(dǎo)其中的FtMt表達(dá)與cAMP/PKA/CREB活化反應(yīng)，同樣的，用H89處理或下調(diào)CREB均可抑制羅氟司特所誘導(dǎo)的上述變化。體內(nèi)研究顯示，羅氟司特能抑制動(dòng)物模型中SKOV-3或其順鉑耐藥株的進(jìn)展。

動(dòng)物模型研究顯示，大腦內(nèi)的磷酸二酯酶Ⅳ(PDE4)被抑制后可改善動(dòng)物的認(rèn)知功能，Takano A等人發(fā)表于Mol Imaging Biol.的一項(xiàng)研究采用正電子成像術(shù)(PET)考察了羅氟司特以3.6μg~200μg/kg的劑量靜脈注射后對(duì)恒河猴腦部PDE4的占領(lǐng)率。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDE4占領(lǐng)率的增加顯示出劑量依賴性與血漿濃度依賴，然而即使在最大的給藥劑量(200μg/kg)下，羅氟司特對(duì)腦部PDE4的占領(lǐng)率也低于50%。

Santiago A等人發(fā)表于Neuropharmacology的文章將大鼠用慢性腦低灌注處理之后腹腔內(nèi)注射羅氟司特0.003與0.01mg/kg，每天一次，連續(xù)29天。研究人員在CCH后的第7、14與21天采用厭惡徑向迷宮法(AvRM)評(píng)價(jià)了動(dòng)物的記憶功能，并采用Nissl 與Kluver-Barrera染色法分別考察了羅氟司特對(duì)海馬神經(jīng)退化與白質(zhì)損傷的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反復(fù)用羅氟司特處理能恢復(fù)CCH所誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損傷，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)退化。在用羅氟司特處理的大鼠的視束內(nèi)白質(zhì)損傷也有所緩解。體外研究顯示，羅氟司特能升高含髓鞘的原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Arg-1基因表達(dá)水平。

El-Ashmawy NE等人發(fā)表于Int Immunopharmacol.的一項(xiàng)研究考察了羅氟司特對(duì)右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎(UC)模型的抗炎作用，并探討了可能的分子機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅氟司特能延長(zhǎng)所述UC模型的結(jié)腸長(zhǎng)度，預(yù)防體重減輕，并改善結(jié)腸的組織學(xué)評(píng)分，從而能緩解結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。此外，羅氟司特還能通過降低結(jié)腸內(nèi)的TNF-α濃度、NO與MPO活性，并下調(diào)下調(diào)iNOS基因的表達(dá)水平，從而抑制UC模型中的炎癥性應(yīng)答。羅氟司特處理組的cAMP水平也顯著低于空白對(duì)照組。

Peng S等人發(fā)表于Cell Physiol Biochem.的一項(xiàng)研究將分離自大鼠的海馬神經(jīng)元分別用七氟烷或七氟烷+羅氟司特處理，從而考察羅氟司特對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅氟司特能促進(jìn)cAMP的釋放，并下調(diào)PDE-4的蛋白表達(dá)。羅氟司特單獨(dú)處理(1μg)不影響海馬神經(jīng)元的活力與凋亡水平，但卻能升高七氟烷處理的神經(jīng)元的細(xì)胞活力，并降低其凋亡水平。此外，羅氟司特還能使被七氟烷所滅活的MEK/ERK通路得以恢復(fù)。