2022年1月12日整理發(fā)布：對肥胖治療策略的探索

2022年1月12日整理發(fā)布：肥胖、糖尿病、糖尿病心血管并發(fā)癥仍然是當前全球醫(yī)療系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)。

近日，心血管領域權(quán)威期刊European Heart Journal(IF：29.983)刊文對2021年度有關“糖尿病”、“代謝紊亂”、“心血管”的研究進展/指南更新進行了回顧和梳理，關鍵詞/核心內(nèi)容包括“肥胖、胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)、心血管疾病分級預防建議(包含2型糖尿病)“等。

對肥胖治療策略的探索

肥胖，一種易反彈的慢性疾病，已成為全球公共衛(wèi)生共同面臨的挑戰(zhàn)。減肥，通過生活方式干預往往難以維持;通過手術(shù)，要考慮其侵入性質(zhì);通過減肥藥物，有研究觀察到了心血管(CV)方面副作用。

糖尿病和肥胖“相輔相成”，二者世界范圍內(nèi)同步持續(xù)增長的患病率，引起了人們廣泛關注并對應對方案進行了探索，如NDPS和STEP 1研究。

?NDPS試驗：平均隨訪24.7個月，證實通過“體力活動+減少總脂肪和飽和脂肪攝入量”來實現(xiàn)減肥的這一低成本初級保健計劃，可幾乎將糖尿病前期患者患T2D風險降低了一半，改善至少持續(xù)2年，每11名參與者中，就有1人預防了T2D的發(fā)生。

?STEP系列研究：STEP1連同STEP 2、3、4試驗結(jié)果，證實了胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)司美格魯肽在肥胖/超重成年人減重方面的顯著獲益，也是近20年來的首次。司美格魯肽組約超過一半的人體重至少降低15%，盡管試驗持續(xù)時間相對較短且缺乏減肥手術(shù)作為對照，但至少在一些超重病例中，我們現(xiàn)在可能具備了一種可以與減重手術(shù)相匹敵的醫(yī)療選擇。

對心血管方面作用的探索：GLP-1受體激動劑

GLP-1 RA的CV獲益——可減少T2D患者主要心血管事件——已經(jīng)多項大型心血管結(jié)局試驗(CVOT)證實，但目前尚不清楚GLP-1 RA對于“合并心血管疾病”和“合并多種心血管危險因素”這兩類人群的獲益如何。

Marsico等人發(fā)表了一項納入7項大型GLP-1 RA試驗的meta分析，表明這些藥物可顯著降低主要不良心血管事件(MACE)、CV和總死亡率、卒中和心力衰竭住院(HHF)發(fā)生率。不過，T2D患者心肌梗死(MI)減少的趨勢不明顯。其中，3P-MACE事件減少了12%，預防一次事件所需的治療次數(shù)(NNT)為73次;預防一次死亡所需的NNT為118次;預防一例因心力衰竭入院的NNT為300。研究表明，與SGLT2i相比，GLP-1RA帶來的相關獲益主要由動脈硬化相關事件的減少所驅(qū)動。上述試驗中有五項納入了“已確診心血管疾病”和“伴有心血管疾病危險因素”的患者，這兩組之間3P-MACE無明顯差異，證實了GLP-1 RA對CVD高風險患者同樣有益。

上述數(shù)據(jù)支持2019年ESC指南做出的相關推薦：推薦GLP-1 RA用于治療“T2D合并CVD”以及“T2D合并多風險因素”患者，其可帶來CV獲益。

另一種在CV領域引起關注的GLP-1RA是Efpeglenatide，類似于其他GLP-1 RA，在AMPLITUDE-O試驗中，Efpeglenatide顯示出可降低T2D患者的CV事件風險的作用，并且顯著降低了復合腎臟結(jié)局的發(fā)生率(新發(fā)大量白蛋白尿、尿白蛋白/肌酐比值較基線增加≥30%、eGFR持續(xù)下降≥40%、腎臟替代治療或持續(xù)性eGFR<15mL/min/1.73m^2)。

重要的是，Efpeglenatide的心腎益處獨立于基線SGLT2i的使用和eGFR水平，為GLP-1RA+SGLT2i的聯(lián)合治療提供了依據(jù)。

對心血管方面作用的探索：SGLT-2抑制劑

2021是SGLT2i經(jīng)歷的重要一年。

VERTIS CV研究評估了Ertugliflozin對CV和腎臟預后的長期影響。該CV安全性試驗發(fā)現(xiàn)，在T2D合并ASCVD患者中，相比安慰劑，5或15 mg Ertugliflozin主要研究目標——第一次重大不良心血管事件發(fā)生的時間、心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復合終點——實現(xiàn)非劣性(HR 0.97，非劣效性P<0.001)。

由于VERTIS CV招募了大量伴有HF病史和已知試驗前射血分數(shù)的參與者，研究者就多項HF相關預先指定結(jié)果進行了組間分析。結(jié)果表明，相比于安慰劑，Ertugliflozin組減少了首次和總體HHF事件，首次HHF事件獲益獨立于HF病史、射血分數(shù)降低≤45%或射血分數(shù)保留>45%。

在大多數(shù)基線亞組中，Ertugliflozin帶來的“延遲第一次HHF發(fā)生時間”的獲益是一致的，并且在以下三個亞組人群中觀察到了更大益處：eGFR<60 mL/min/1.73 m^2、蛋白尿和使用利尿劑。

就“SGLT2抑制相關HF獲益”，其他研究也提供了令人信服的證據(jù)。

SOLOIST試驗評估了SGLT1/2抑制劑Sotagliflozin在糖尿病合并急性失代償心力衰竭患者中的作用。研究表明，患者病情穩(wěn)定后，院內(nèi)使用SGLT2i是安全的，這對于患者能夠更好地堅持治療具有意義。更重要的是，總CV死亡、HHF和緊急心力衰竭就診人數(shù)顯著減少[HR 0.67，相對風險降低(RRR)33%，絕對風險降低(ARR)25例/100患者年，P=0.0009]。這種獲益在很早的時候就顯現(xiàn)出來，在28天時具有統(tǒng)計學意義。在沒有禁忌證的前提下，SOLOIST數(shù)據(jù)為糖尿病合并心力衰竭患者出院前開始SGLT2i治療提供了有力支持。

SOLOIST試驗的另一項分析評估了以患者為中心的重要指標——出院后生存天數(shù)(DAOH)，表明DAOH具有顯著改善，包括存活天數(shù)得到了顯著增加。且用于衡量患者感受的《堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷評分》，Sotagliflozin組明顯優(yōu)于安慰劑。未來的試驗將越來越多地納入以患者為中心的結(jié)果。

SCORED試驗在糖尿病合并慢性腎病患者中，對Sotagliflozin與安慰劑進行了比較。研究發(fā)現(xiàn)，藥物組心血管疾病總死亡率、心力衰竭住院率和緊急心力衰竭就診率顯著降低(HR 0.74，RRR 26%，ARR 1.9/100患者年，P=0.0004)。該試驗將SGLT2i的益處擴展到所有蛋白尿水平的糖尿病患者(包括微量蛋白尿)。值得注意的是，心血管死亡、心肌梗死和卒中的總?cè)藬?shù)也顯著減少(先前的SGLT2i試驗在減少心肌梗死方面的結(jié)果并不一致，而且之前沒有一項試驗顯示卒中事件顯著減少)。

在SCORED研究中，藥物帶來的缺血相關終點的顯著益處，是否要歸因于“對SGLT1的抑制作用超過了對SGLT2的抑制”作用?這點還需要進一步的基礎科學研究。

盡管腎臟疾病狀況對心血管預后具有重要意義，但在心內(nèi)科實踐中，T2D患者很少根據(jù)腎臟參數(shù)進行風險分層，而這些參數(shù)并不存在于常用的心血管風險預測方案中。而VERTIS CV中預先指定的探索性分析結(jié)果突出了在T2D患者中通過UACR和腎功能水平對腎臟疾病風險分層來預測CV風險和對SGLT2i的假設反應的潛在價值。

最近有學者對6項結(jié)果試驗進行了薈萃分析，評估了SGLT2i類藥物的總體CV和腎臟結(jié)果，結(jié)果提示最大益處是HHF風險和腎臟疾病進展的降低，其中HHF風險的降低是整個試驗中最為一致的觀察結(jié)果。

有學者針對射血分數(shù)降低(HFrEF)的心力衰竭患者進行了專門的HF相關試驗。DAPA-HF和EMPEROR-Reduced明確證實了SGLT2i對HFrEF的益處。有學者將糖尿病患者和非糖尿病患者分層，對DAPA-HF數(shù)據(jù)進行了深入分析，觀察到了一致性益處(非糖尿病患者的HR為0.73，糖尿病患者HR為0.75;相互作用的P值=0.80)，安全性均良好。

另一項對EMPEROR-Reduced的亞組分析評估了Empagliflozin對CV和腎臟終點的有益作用在糖尿病患者和非糖尿病患者之間是否存在差異。表明，于HFrEF患者中帶來的CV和腎臟獲益與基線糖尿病狀態(tài)無關，并且在所有HbA1c水平下均存在。先前，一些醫(yī)生非常擔心給非糖尿病患者處方SGLT2i，但事實上，低血糖和糖尿病酮癥酸中毒的風險很低。

Brown等人進行了一項非常有趣的臨床研究，評估達格列凈是否可以逆轉(zhuǎn)T2D患者的左心室肥厚。在這項隨機研究中，與安慰劑相比，達格列凈治療66例T2D患者12個月后，心臟MRI評估顯示，達格列凈顯著降低了左心室質(zhì)量(LVM)。LVM的降低伴隨著收縮壓、體重、內(nèi)臟和皮下脂肪組織、胰島素抵抗以及hsCRP的降低。

最近的兩份報告提供了關于SGLT2抑制的進一步見解。

在SUGAR-DM-HF中，恩格列凈可顯著降低射血分數(shù)降低心力衰竭合并T2D或糖尿病前期患者的左心室容積。這些觀察結(jié)果與來自不同患者類型的類似研究的結(jié)果一致，這些研究指出逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是在EMPEROR-Reduced和DAPA-HF試驗中觀察到的SGLT2抑制劑介導的HHF減少的根源。

EMPERIAL試驗評估了Empagliflozin對患有和不患有T2D的HFrEF和HFpEF患者的運動能力和患者報告結(jié)果的影響。312名HFrEF患者和315名HFpEF患者被隨機分為10mg恩格列凈組或安慰劑組，為期12周，主要終點為第12周時6分鐘步行測試距離的變化。

在本試驗中，兩個患者群體的主要結(jié)果均為中性。然而，對于KCCQ-TSS應答率、充血評分和利尿劑使用的探索性預先指定分析表明，SGLT2i治療患者得到獲益，從而產(chǎn)生了SGLT2i治療可能對這些因素產(chǎn)生影響的假設。有趣的是，最近來自DAPA-HF和DELESS的分析表明，經(jīng)KCCQ評估，經(jīng)SGLT2i治療患者的健康狀況有所改善。

EMPEROR-PRESERVED試驗納入糖尿病和非糖尿病HFpEF患者進行評估，發(fā)現(xiàn)CV死亡或HHF都實現(xiàn)了顯著減少(HR 0.79，RRR 21%，ARR 3.3%，P<0.001)。該試驗證實了SOLOIST和Score的研究結(jié)果，在HFpEF患者亞組中，每一項研究都顯示出顯著的益處。EMPEROR-PRESERVED通過證明對非糖尿病患者也有好處，進一步擴大了這些發(fā)現(xiàn)。

CANVAS試驗中，卡格列凈的截肢風險幾乎增加了一倍，這令人不安，盡管在卡格列凈的CREDENCE試驗達格列凈、恩格列凈和Ertugliflozin的結(jié)果試驗中沒有這一信號，但對SGLT2抑制和截肢風險增加的擔憂仍然存在。據(jù)推測，在CANVAS之后報道的SGLT2抑制劑試驗中，截肢風險并未增加，因為研究人員被要求更多地關注下肢護理。

Paul等人利用美國300多萬T2D患者的真實數(shù)據(jù)，提供了令人放心的數(shù)據(jù)，證明使用SGLT2抑制劑進行下肢截肢的風險不高于使用其他抗高血糖藥物的風險。

事實上，“外周動脈疾病史”是最有可能導致截肢的因素，這強調(diào)了及時優(yōu)化T2D管理的重要性，以避免外周動脈疾病的發(fā)生和發(fā)展。

《2021 ESC心血管疾病預防臨床實踐指南》更新

《2021 ESC心血管疾病預防臨床實踐指南》建議分別針對基本健康人群、合并ASCVD患者、合并2型糖尿病患者，在風險分層和治療選擇上采取“分步法”的管理策略：

?第一步：指的是適用于所有受試者的建議;

?第二步：提出針對“10年CV風險、終身CV風險、治療效益、共病以及患者偏好”的強化預防和治療目標(圖1)。

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注：ASCVD動脈粥樣硬化性心血管疾病;CKD慢性腎臟病;DN糖尿病;FH家族性高膽固醇血癥;TOD，靶器官損傷

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