2022年1月12日整理發(fā)布：關(guān)于CKD患者血小板異常的綜述

2022年1月12日整理發(fā)布：隨著腎功能的下降，慢性腎臟病(CKD)患者的心血管功能和凝血功能都有較大改變。一方面，CKD 4-5期患者血管粥樣硬化和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高;另一方面，CKD 5期患者出血風(fēng)險(xiǎn)也會增高。造成以上2種截然不同、卻又互相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)增高與CKD患者的血小板異常有密切聯(lián)系。

2021年11月，CJASN發(fā)表一篇關(guān)于CKD患者血小板異常的綜述，總結(jié)了血小板異常情況的機(jī)制與應(yīng)對方法。本文對其進(jìn)行摘譯，希望有助于醫(yī)師對CKD患者(特別是4-5期)的血管粥樣硬化、血栓以及出血風(fēng)險(xiǎn)的管理。

一、機(jī)制

1.普通人群

對普通人群而言，血小板在機(jī)體未受傷情況下，處于休眠狀態(tài)，而在受傷情況下可以及時(shí)激活，形成血栓。在血管內(nèi)皮未損傷時(shí)，血管內(nèi)皮會分泌一氧化氮和前列腺環(huán)素，從而使血小板處于未激活的狀態(tài)。

在血管損傷時(shí)，特別是內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，一方面，破損處的內(nèi)皮細(xì)胞不再分泌一氧化氮和前列腺環(huán)素。另一方面，血小板會暴露于其他細(xì)胞(肌肉、皮膚等)或蛋白質(zhì)(如膠原蛋白)中。此時(shí)這些細(xì)胞或蛋白質(zhì)會激發(fā)血小板的粘附與聚集功能，例如產(chǎn)生血栓素A2、血小板整合素等。最終，在以上2種機(jī)制的共同作用下，會產(chǎn)生凝血酶，使血小板粘附、聚集并形成致密的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)。

2.CKD患者

CKD患者血小板異常是與多種情況相關(guān)的，包括尿毒癥毒素、透析、慢性炎癥、內(nèi)皮活化、血管完整性以及貧血等?？偟膩碚f，以上因素會對血小板的數(shù)量和功能產(chǎn)生影響。

① 血小板數(shù)量

對于未接受透析的CKD患者而言，他們的血小板數(shù)量并未有明顯減少。然而，對于接受透析的患者而言，他們的血小板數(shù)量減少了約20%。這與血小板持續(xù)消耗相關(guān)或生成不足相關(guān)。持續(xù)消耗與透析密切相關(guān)，體外循環(huán)、暴露于透析膜都可能導(dǎo)致血小板聚集，而聚集后的血小板則不再回歸體內(nèi)循環(huán)。生成不足則是有研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者中血小板生成數(shù)量較少(4%)，而健康人群為9%。

然而，血小板數(shù)量減少并不是CKD出血風(fēng)險(xiǎn)增加的唯一原因。首先，血小板減少95%以上才會對出血風(fēng)險(xiǎn)增加產(chǎn)生巨大影響;其次，CKD小鼠模型顯示，出血風(fēng)險(xiǎn)較高的小鼠，其血小板數(shù)量并未有顯著降低。

② 血小板功能

許多研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者的血小板功能出現(xiàn)異常。未透析的CKD患者血小板粘附性和聚集性都有降低。大多數(shù)研究顯示，對CKD患者而言，在其他細(xì)胞或膠原蛋白的刺激下，血小板的聚集性降低。若這些患者尿毒癥毒素濃度水平較高，則血小板的聚集性會進(jìn)一步降低。

研究認(rèn)為，這與CKD血小板的“早衰”有關(guān)。CKD患者體內(nèi)血小板會廣泛活化，從而導(dǎo)致CKD患者血小板出現(xiàn)“早衰”。在出現(xiàn)傷口時(shí)，血小板功能降低，將導(dǎo)致持續(xù)性出血風(fēng)險(xiǎn)增高。

同時(shí)，廣泛活化導(dǎo)致CKD患者更易形成血栓。CKD患者，不論是否接受透析治療，其纖維蛋白、D-二聚體、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物等因子水平升高，抗凝蛋白、蛋白C、蛋白S的水平降低。這將導(dǎo)致CKD患者易形成血栓。

簡而言之，CKD患者體內(nèi)的生理與病理環(huán)境易使血小板廣泛活化，一方面會導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高;另一方面，廣泛活化使血小板“早衰”，CKD患者血管受損時(shí)，血小板功能下降。

二、管理

目前，阿司匹林和P2Y12抑制劑是管理CKD患者血小板異常的主要方法。

1.阿司匹林

阿司匹林通過不可逆地抑制環(huán)氧合酶1來抑制血栓素的水平，從而改善不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，對CKD患者而言，阿司匹林卻尚存爭議。有研究表明，阿司匹林可能會增加CKD 3-4期患者血小板的聚集。然而，也有研究表明，CKD 4-5期患者對阿司匹林的反應(yīng)與腎功能正?；颊咭恢?，即可以減少血小板的聚集。此外，阿司匹林的使用會增加CKD患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

因此，盡管與正常人群相比，CKD人群使用阿司匹林有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，且血小板抑制效率可能較低，但它依然是CKD患者2級預(yù)防的主要藥物。

2. P2Y12受體拮抗劑

P2Y12受體拮抗劑可阻斷二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板活化。根據(jù)是否可逆，P2Y12受體拮抗劑分為可逆性抑制劑(替格瑞洛)和不可逆性抑制劑(氯吡格雷)。目前，美國和歐洲心臟病學(xué)會的指南對于CKD患者的雙重抗血小板治療并未有具體指導(dǎo)。這意味著，不論是治療時(shí)間還是治療劑量，CKD患者與非CKD患者應(yīng)當(dāng)一致。

值得注意的是，與腎功能正常的患者相比，接受雙重抗血小板治療的CKD患者，其不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)依然較高。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，若患者估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60ml/min/1.73㎡，那么雙重抗血小板治療降低不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有限，并且還會使患者有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

然而，對于有些特定CKD人群而言，P2Y12受體拮抗劑是理想藥物。對于未透析、但植入支架后的CKD患者而言，P2Y12受體拮抗劑可降低他們的不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，對于CKD 4或5期患者而言，P2Y12受體拮抗劑的數(shù)據(jù)較少，需要謹(jǐn)慎使用。

3.風(fēng)險(xiǎn)與獲益平衡

根據(jù)2012年KDIGO指南的建議，應(yīng)當(dāng)為成年CKD患者提供抗血小板藥物，除非患者的出血風(fēng)險(xiǎn)超過心血管獲益。醫(yī)師需要平衡CKD患者心血管功能和出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于目前包括出血危險(xiǎn)因素在內(nèi)的出血評分，在透析患者中的應(yīng)用并不理想，因此，對于透析患者而言，還需要開發(fā)更精確的評分系統(tǒng)。

總的來說，對于大部分CKD患者而言，抗血小板治療是十分重要的，但具體治療方式、劑量則需個(gè)體化平衡血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。最后，專家認(rèn)為還需要根據(jù)CKD患者特殊的生理與病理情況，開發(fā)更多的干預(yù)方法。

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