根據(jù)加利福尼亞大學(xué)歐文分校的研究人員最近的一項(xiàng)研究，由大腦小膠質(zhì)細(xì)胞免疫細(xì)胞中的 TREM2(髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體 2)基因突變引起的分子過程會增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。雖然許多免疫細(xì)胞基因與阿爾茨海默氏癥有關(guān)，但 TREM2 突變的幾率會增加兩到三倍。然而，這些突變改變小膠質(zhì)細(xì)胞功能的過程直到現(xiàn)在還沒有被確定。
這項(xiàng)名為“TREM2 調(diào)節(jié)人類 iPSC 衍生小膠質(zhì)細(xì)胞中嘌呤受體介導(dǎo)的鈣信號傳導(dǎo)和運(yùn)動”的研究最近在線發(fā)表在eLife 上。
小膠質(zhì)細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵功能是恢復(fù)大腦健康。基于他們早期的工作表明缺乏 TREM2 的小膠質(zhì)細(xì)胞在向大腦損傷部位移動時(shí)存在問題，研究小組發(fā)現(xiàn)這種缺乏運(yùn)動性與小膠質(zhì)細(xì)胞上 P2RY12 和 P2RY13 受體水平升高有關(guān)。當(dāng)這些受體檢測到附近受損細(xì)胞釋放的嘌呤能分子危險(xiǎn)信號時(shí)，它們會迅速增加小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)部信使鈣。含有較高鈣水平的小膠質(zhì)細(xì)胞不那么頻繁地轉(zhuǎn)動，因此不能將自己引導(dǎo)到受傷部位。
“我們的研究表明，P2RY12 和 P2RY13 受體之間的信號傳遞過多會導(dǎo)致問題。我們能夠通過阻斷這些受體使小膠質(zhì)細(xì)胞免疫細(xì)胞恢復(fù)正常功能。這表明 TREM2 蛋白突變的阿爾茨海默病患者會“從抑制這些受體或相關(guān)信號分子中獲益。使用藥物操縱鈣可能是調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞行為以對抗疾病的另一種方式，”UCI 學(xué)院生理學(xué)與生物物理學(xué)杰出教授兼主席 Michael D. Cahalan 博士說醫(yī)學(xué)博士，共同通訊作者。
該團(tuán)隊(duì)使用源自人類誘導(dǎo)的血液多能干細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)模型來研究 TREM2 的缺乏。一種名為 Salsa6f 的特殊鈣探針被設(shè)計(jì)到這些細(xì)胞中，可以在實(shí)時(shí)記錄運(yùn)動特性的同時(shí)測量鈣。
“阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的原因，目前無法治愈，”卡哈蘭說。“對阿爾茨海默病患者的 DNA 研究出人意料地表明，小膠質(zhì)細(xì)胞中基因的變化會對某人是否患上這種疾病產(chǎn)生重大影響。了解這些突變?nèi)绾胃淖兠庖呒?xì)胞功能的過程將使我們能夠開發(fā)靶向療法。”
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