根據加利福尼亞大學歐文分校的研究人員最近的一項研究,由大腦小膠質細胞免疫細胞中的 TREM2(髓樣細胞表達的觸發(fā)受體 2)基因突變引起的分子過程會增加患阿爾茨海默病的風險。雖然許多免疫細胞基因與阿爾茨海默氏癥有關,但 TREM2 突變的幾率會增加兩到三倍。然而,這些突變改變小膠質細胞功能的過程直到現在還沒有被確定。
這項名為“TREM2 調節(jié)人類 iPSC 衍生小膠質細胞中嘌呤受體介導的鈣信號傳導和運動”的研究最近在線發(fā)表在eLife 上。
小膠質細胞的一個關鍵功能是恢復大腦健康?;谒麄冊缙诘墓ぷ鞅砻魅狈?TREM2 的小膠質細胞在向大腦損傷部位移動時存在問題,研究小組發(fā)現這種缺乏運動性與小膠質細胞上 P2RY12 和 P2RY13 受體水平升高有關。當這些受體檢測到附近受損細胞釋放的嘌呤能分子危險信號時,它們會迅速增加小膠質細胞內的內部信使鈣。含有較高鈣水平的小膠質細胞不那么頻繁地轉動,因此不能將自己引導到受傷部位。
“我們的研究表明,P2RY12 和 P2RY13 受體之間的信號傳遞過多會導致問題。我們能夠通過阻斷這些受體使小膠質細胞免疫細胞恢復正常功能。這表明 TREM2 蛋白突變的阿爾茨海默病患者會“從抑制這些受體或相關信號分子中獲益。使用藥物操縱鈣可能是調節(jié)小膠質細胞行為以對抗疾病的另一種方式,”UCI 學院生理學與生物物理學杰出教授兼主席 Michael D. Cahalan 博士說醫(yī)學博士,共同通訊作者。
該團隊使用源自人類誘導的血液多能干細胞的小膠質細胞培養(yǎng)模型來研究 TREM2 的缺乏。一種名為 Salsa6f 的特殊鈣探針被設計到這些細胞中,可以在實時記錄運動特性的同時測量鈣。
“阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的原因,目前無法治愈,”卡哈蘭說。“對阿爾茨海默病患者的 DNA 研究出人意料地表明,小膠質細胞中基因的變化會對某人是否患上這種疾病產生重大影響。了解這些突變如何改變免疫細胞功能的過程將使我們能夠開發(fā)靶向療法。”
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