根據(jù) 4 月 8 日至 13 日舉行的 2022 年 AACR 年會上公布的結(jié)果，來自癌癥對 CD19 靶向 CAR T 療法沒有反應(yīng)的患者的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)細(xì)胞具有可能促進(jìn)治療耐藥性的基因調(diào)控特征。
“我們確定了在治療前存在且可檢測到的無反應(yīng)特征，”國家癌癥研究所遺傳學(xué)分部的 NIH-劍橋?qū)W者 Katherine Masih 說，她介紹了這項(xiàng)研究。
“數(shù)據(jù)支持這些白血病相對具有可塑性并表現(xiàn)出多譜系潛力，類似于干細(xì)胞，我們懷疑這使它們能夠更快地適應(yīng) CD19 CAR T 細(xì)胞的進(jìn)化壓力，”她補(bǔ)充說。
CAR T細(xì)胞療法是一種免疫療法，其中稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞從患者身上采集，重新編程以靶向癌細(xì)胞，然后注入患者體內(nèi)以對抗癌癥。一個(gè)常見的 CAR T 細(xì)胞靶點(diǎn)是受體 CD19;然而，癌細(xì)胞可以突變 CD19 或抑制其表達(dá)以產(chǎn)生 CAR T 抗性。雖然 CD19 表達(dá)是目前為數(shù)不多的潛在 CAR T 反應(yīng)的生物標(biāo)志物之一，但并非所有產(chǎn)生耐藥性的患者都會失去 CD19 表達(dá)。
“我們的研究是少數(shù)研究不依賴 CD19 導(dǎo)致對 CAR T 療法的原發(fā)性無反應(yīng)來源的研究之一，”該研究的資深作者、美國國家癌癥研究所遺傳學(xué)分部副主任 Javed Khan 醫(yī)學(xué)博士說，他解釋說一些細(xì)胞本質(zhì)上容易產(chǎn)生治療抗性。“主要目的是確定預(yù)先存在的白血病內(nèi)在耐藥機(jī)制。”
研究人員從 PLAT-02 臨床試驗(yàn)中獲得了預(yù)處理骨髓樣本，該試驗(yàn)在西雅圖兒童醫(yī)院與 Rebecca Gardner 醫(yī)學(xué)博士和 Rimas Orentas 博士合作進(jìn)行。這些樣本是從 7 名 CD19 后完全緩解的患者身上收集的-靶向 CAR T 療法和 7 名沒有反應(yīng)的患者，定義為治療后 63 天循環(huán)白血病細(xì)胞的持續(xù)證據(jù)。他們使用多種細(xì)胞分析方法對白血病細(xì)胞進(jìn)行了全面的表征，例如全外顯子組測序、大量細(xì)胞群的 RNA 測序、單細(xì)胞 RNA 測序、基于陣列的甲基化分析和 ATAC-seq，一種定位區(qū)域的分析常表明基因表達(dá)增加的可接近染色質(zhì).
研究人員確定了三個(gè)顯著特征，這些特征將 CAR T 耐藥性白血病細(xì)胞的基因調(diào)控機(jī)制與 CAR T 反應(yīng)性白血病細(xì)胞區(qū)分開來。一種是 DNA 甲基化模式——一種降低基因表達(dá)的調(diào)節(jié)標(biāo)記——與干細(xì)胞樣表型相關(guān)。
“我們觀察到已知在胚胎細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞中被抑制的基因周圍的高甲基化，”Masih 說。
Masih 及其同事在檢查白血病細(xì)胞的 DNA 可及性譜時(shí)觀察到了類似的結(jié)果。CAR T 細(xì)胞耐藥性白血病的開放染色質(zhì)區(qū)域與干細(xì)胞增殖相關(guān)，并且與造血祖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的模式相似，包括造血干細(xì)胞和髓細(xì)胞祖細(xì)胞，這是與急性髓細(xì)胞白血病相關(guān)的不同類型的血細(xì)胞。反洗錢)。
Khan 說，已經(jīng)觀察到從淋巴譜系到骨髓譜系的轉(zhuǎn)變是對 CD19-CAR T 療法產(chǎn)生耐藥性的一種機(jī)制。“有趣的是，我們看到了同時(shí)表達(dá)淋巴和骨髓標(biāo)記的細(xì)胞亞群，這表明一些無反應(yīng)性白血病的表觀基因組可能包含具有 ALL 和 AML 表觀基因組雜交的混合細(xì)胞群，”Khan 說。“我們的數(shù)據(jù)表明，這些白血病以淋巴和骨髓特異性可及區(qū)域?yàn)樘卣鳎浞只潭瓤赡艿陀诜磻?yīng)性白血病。”
研究人員還發(fā)現(xiàn)，在對 CAR T 療法沒有反應(yīng)的細(xì)胞中，參與抗原呈遞和加工的基因表達(dá)減少，這些途徑對于產(chǎn)生免疫反應(yīng)至關(guān)重要?？乖蔬f減少可能表明，即使白血病細(xì)胞繼續(xù)表達(dá) CD19，它們也可能無法有效處理額外的免疫靶點(diǎn)。
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