深入了解可能導(dǎo)致更好的風(fēng)險(xiǎn)篩查的乳腺癌基因

BRCA1基因的遺傳突變會(huì)顯著增加一個(gè)人患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)——但并非該基因的每個(gè)突變都是有害的。為了讓患者及其醫(yī)生更好地了解和管理個(gè)體癌癥風(fēng)險(xiǎn)，亨斯邁癌癥研究所的研究人員評(píng)估了數(shù)百種不同的突變?nèi)绾斡绊?BRCA1 蛋白的關(guān)鍵功能。

在 2022 年 6 月 2 日發(fā)表在《美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究中，亨斯邁癌癥研究所研究員、猶他大學(xué) (U of U) 腫瘤科學(xué)教授 Sean Tavtigian 博士解釋說(shuō)，這些信息可用于評(píng)估每一種突變的臨床意義——他們發(fā)現(xiàn)只有一小部分會(huì)導(dǎo)致疾病。

基因檢測(cè)可以確定一個(gè)人是否攜帶已知會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的 BRCA1 基因突變。那些這樣做的人可能需要比建議的平均風(fēng)險(xiǎn)人群更頻繁的癌癥篩查。他們還可以考慮進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)或化學(xué)預(yù)防以降低風(fēng)險(xiǎn)。但是，當(dāng)測(cè)試揭示出一種意義不明的變體時(shí)，患者和臨床醫(yī)生缺乏指導(dǎo)此類(lèi)決定所需的信息。

“有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的患者在 BRCA1 中存在未分類(lèi)的變異，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)新研究的 Tavtigian 說(shuō)。他說(shuō)，其中許多會(huì)導(dǎo)致 BRCA1 蛋白發(fā)生細(xì)微的變化，僅改變構(gòu)成它的近 2,000 種氨基酸中的一種。其中一些變化(稱為錯(cuò)義替換)會(huì)干擾 BRCA1 的工作能力并增加癌癥發(fā)展的可能性。其他人沒(méi)有。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試、計(jì)算分析和臨床數(shù)據(jù)，研究人員正在梳理這些突變的影響。“在接下來(lái)的幾年里，我們應(yīng)該能夠?qū)?BRCA1 中所有可能的錯(cuò)義替換進(jìn)行分類(lèi)，”Tavtigian 說(shuō)。這些信息將提高醫(yī)生根據(jù)基因檢測(cè)評(píng)估患者患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的能力。他的團(tuán)隊(duì)的新工作使研究人員更接近這一目標(biāo)。

為了評(píng)估大量潛在的錯(cuò)義突變，Tavtigian 和他的同事將注意力集中在 BRCA1 的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)域：蛋白質(zhì)需要與重要的伙伴 BARD1 相互作用的片段。該區(qū)域內(nèi)可能發(fā)生近 600 種不同的錯(cuò)義替換。Tavtigian 的團(tuán)隊(duì)用它們每個(gè)人都制作了 BRCA1 的版本，并測(cè)試了它們與實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞內(nèi)的 BARD1 結(jié)合的效率。

由于 BRCA1 如果不能與 BARD1 結(jié)合就無(wú)法發(fā)揮作用，因此該團(tuán)隊(duì)能夠使用該實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的結(jié)果來(lái)評(píng)估每個(gè)錯(cuò)義替換會(huì)增加攜帶者患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的可能性。使用 Tavtigian 團(tuán)隊(duì)先前開(kāi)發(fā)的基于點(diǎn)的數(shù)學(xué)系統(tǒng)，他們確定 89% 的錯(cuò)義替換是良性的、可能是良性的、致病的或可能致病的——美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì) (ACMG) 推薦的類(lèi)別評(píng)估疾病相關(guān)基因的變異。研究小組測(cè)試的錯(cuò)義突變中只有不到 20% 被發(fā)現(xiàn)是致病性的，只有一小部分突變?nèi)蕴幱诓淮_定意義類(lèi)別中。

來(lái)自數(shù)十萬(wàn)癌癥患者和非癌癥患者的數(shù)據(jù)被用來(lái)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并確認(rèn)在他們的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中 BRCA1 與 BARD1 的相互作用是突變導(dǎo)致疾病可能性的可靠指標(biāo)。

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