發(fā)現(xiàn)能量產(chǎn)生酶的關(guān)鍵抑制位點(diǎn)可能導(dǎo)致抗生素的合理設(shè)計(jì)

抗菌素耐藥性(AMR)是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題。由于高度的AMR，包括淋病奈瑟菌在內(nèi)的耐藥病原體可能變得無(wú)法治療。

一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一種變構(gòu)抑制呼吸鏈中關(guān)鍵酶的新機(jī)制，該酶廣泛存在于所有三個(gè)生命領(lǐng)域：細(xì)菌、古細(xì)菌和真核生物中。該團(tuán)隊(duì)已根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)成功鑒定出一種抗生素，該抗生素可有效對(duì)抗淋病奈瑟菌的超級(jí)耐藥菌株。

該團(tuán)隊(duì)在《自然通訊》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。

抗菌素耐藥性(AMR)是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題。自2013年以來(lái)，全球已做出許多努力來(lái)減輕AMR風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)擔(dān)。然而，無(wú)論如何，來(lái)自某些物種的威脅仍在繼續(xù)上升：耐藥性淋病奈瑟菌是五種緊迫威脅之一。頭孢曲松是大多數(shù)國(guó)家針對(duì)淋病奈瑟菌的經(jīng)驗(yàn)性一線抗生素的最后選擇，已有報(bào)道并在全球范圍內(nèi)繼續(xù)出現(xiàn)耐藥性。

由于高度的AMR，淋球菌感染可能變得無(wú)法治愈，這會(huì)增加嚴(yán)重的并發(fā)癥：不育、異位妊娠和HIV傳播增加，以及可導(dǎo)致失明的新生兒角膜結(jié)膜炎。對(duì)現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生耐藥性的病原體的出現(xiàn)非常令人擔(dān)憂;因此，迫切需要開發(fā)具有新作用機(jī)制的抗生素。

呼吸鏈作為抗生素的潛在靶點(diǎn)最近引起了相當(dāng)大的科學(xué)關(guān)注。由于呼吸酶對(duì)生命至關(guān)重要，因此它們的核心結(jié)構(gòu)通常從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物都是保守的。因此，底物結(jié)合口袋的表面在物種之間非常相似，這使得開發(fā)底物結(jié)合口袋的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑具有挑戰(zhàn)性。

另一種酶抑制劑是變構(gòu)抑制劑。這種類型的抑制劑會(huì)引起酶的結(jié)構(gòu)變化，從而抑制其活性。與底物結(jié)合位點(diǎn)相比，變構(gòu)位點(diǎn)在氨基酸序列中的進(jìn)化保守性較低，理論上可以提高選擇性并降低毒性。然而，尚未建立對(duì)變構(gòu)抑制劑的系統(tǒng)和戰(zhàn)略搜索。

該團(tuán)隊(duì)確定了埋藏在哺乳動(dòng)物線粒體血紅素銅氧化酶(mtHCOs)中的變構(gòu)抑制位點(diǎn)，mtHCOs是生命必需的呼吸酶。HCOs結(jié)合口袋周圍的空間構(gòu)象在細(xì)菌和哺乳動(dòng)物中高度保守，但后者有一個(gè)額外的螺旋。

哺乳動(dòng)物mtHcO中額外螺旋的存在使得口袋表面與細(xì)菌HCO不同。因此，每個(gè)相應(yīng)位點(diǎn)的合適抑制劑必須具有不同的特征/特征。保守變構(gòu)的這種結(jié)構(gòu)差異使我們能夠合理地識(shí)別細(xì)菌HCO特異性抑制劑：一種抗生素化合物Q275，可對(duì)抗頭孢曲松耐藥的淋病奈瑟菌。

尋找變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的未來(lái)前景

這種方法可用于在其他治療靶標(biāo)中尋找變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。酶通常會(huì)在分子進(jìn)化過(guò)程中獲得額外的結(jié)構(gòu)域或亞基，在真核生物中比在細(xì)菌中更大。它們可能在真核生物和細(xì)菌之間的結(jié)構(gòu)邊界處的蛋白質(zhì)內(nèi)部包含變構(gòu)，從而導(dǎo)致新型抗生素的開發(fā)，因?yàn)楹粑準(zhǔn)强股氐囊炎C實(shí)目標(biāo)。

此外，任何對(duì)生命至關(guān)重要且在物種間保守的基本分子都可能成為潛在的目標(biāo)。此外，額外的肽可能在其核心結(jié)構(gòu)的邊界處包含一個(gè)正變構(gòu)位點(diǎn);用于功能喪失性人類疾病的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能是一個(gè)治療方向。因此，總而言之，這項(xiàng)研究將為蛋白質(zhì)科學(xué)和治療發(fā)展開辟新的途徑，特別是對(duì)于具有新作用機(jī)制的抗生素。

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