抗菌素耐藥性(AMR)是一個全球性的健康問題。由于高度的AMR，包括淋病奈瑟菌在內(nèi)的耐藥病原體可能變得無法治療。
一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一種變構(gòu)抑制呼吸鏈中關(guān)鍵酶的新機制，該酶廣泛存在于所有三個生命領(lǐng)域：細菌、古細菌和真核生物中。該團隊已根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)成功鑒定出一種抗生素，該抗生素可有效對抗淋病奈瑟菌的超級耐藥菌株。
該團隊在《自然通訊》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。
抗菌素耐藥性(AMR)是一個全球性的健康問題。自2013年以來，全球已做出許多努力來減輕AMR風險的負擔。然而，無論如何，來自某些物種的威脅仍在繼續(xù)上升：耐藥性淋病奈瑟菌是五種緊迫威脅之一。頭孢曲松是大多數(shù)國家針對淋病奈瑟菌的經(jīng)驗性一線抗生素的最后選擇，已有報道并在全球范圍內(nèi)繼續(xù)出現(xiàn)耐藥性。
由于高度的AMR，淋球菌感染可能變得無法治愈，這會增加嚴重的并發(fā)癥：不育、異位妊娠和HIV傳播增加，以及可導致失明的新生兒角膜結(jié)膜炎。對現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生耐藥性的病原體的出現(xiàn)非常令人擔憂;因此，迫切需要開發(fā)具有新作用機制的抗生素。
呼吸鏈作為抗生素的潛在靶點最近引起了相當大的科學關(guān)注。由于呼吸酶對生命至關(guān)重要，因此它們的核心結(jié)構(gòu)通常從細菌到哺乳動物都是保守的。因此，底物結(jié)合口袋的表面在物種之間非常相似，這使得開發(fā)底物結(jié)合口袋的競爭性抑制劑具有挑戰(zhàn)性。
另一種酶抑制劑是變構(gòu)抑制劑。這種類型的抑制劑會引起酶的結(jié)構(gòu)變化，從而抑制其活性。與底物結(jié)合位點相比，變構(gòu)位點在氨基酸序列中的進化保守性較低，理論上可以提高選擇性并降低毒性。然而，尚未建立對變構(gòu)抑制劑的系統(tǒng)和戰(zhàn)略搜索。
該團隊確定了埋藏在哺乳動物線粒體血紅素銅氧化酶(mtHCOs)中的變構(gòu)抑制位點，mtHCOs是生命必需的呼吸酶。HCOs結(jié)合口袋周圍的空間構(gòu)象在細菌和哺乳動物中高度保守，但后者有一個額外的螺旋。
哺乳動物mtHcO中額外螺旋的存在使得口袋表面與細菌HCO不同。因此，每個相應位點的合適抑制劑必須具有不同的特征/特征。保守變構(gòu)的這種結(jié)構(gòu)差異使我們能夠合理地識別細菌HCO特異性抑制劑：一種抗生素化合物Q275，可對抗頭孢曲松耐藥的淋病奈瑟菌。
尋找變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的未來前景
這種方法可用于在其他治療靶標中尋找變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。酶通常會在分子進化過程中獲得額外的結(jié)構(gòu)域或亞基，在真核生物中比在細菌中更大。它們可能在真核生物和細菌之間的結(jié)構(gòu)邊界處的蛋白質(zhì)內(nèi)部包含變構(gòu)，從而導致新型抗生素的開發(fā)，因為呼吸鏈是抗生素的已證實目標。
此外，任何對生命至關(guān)重要且在物種間保守的基本分子都可能成為潛在的目標。此外，額外的肽可能在其核心結(jié)構(gòu)的邊界處包含一個正變構(gòu)位點;用于功能喪失性人類疾病的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能是一個治療方向。因此，總而言之，這項研究將為蛋白質(zhì)科學和治療發(fā)展開辟新的途徑，特別是對于具有新作用機制的抗生素。
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