佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所、哥倫比亞大學(xué)和坎普爾印度理工學(xué)院的研究人員報(bào)告稱，通過(guò)使用冷凍電鏡，他們觀察到了一種名為GPR158的腦細(xì)胞受體的近原子尺度結(jié)構(gòu)，該受體與抑郁和焦慮有關(guān)。他們的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)帶來(lái)治療抑郁、焦慮和其他情緒障礙的新方法和療法。
他們的研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，題為“與RGS7-Gβ5信號(hào)復(fù)合物偶聯(lián)的人類GPR158受體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)”。
研究人員寫道：“GPR158是一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，在大腦中高度表達(dá)，控制突觸的形成和功能。”“GPR158還與抑郁癥、致癌和認(rèn)知有關(guān)。然而，GPR158的結(jié)構(gòu)組織和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制在很大程度上尚不清楚。在這里，我們報(bào)告了單獨(dú)的人類GPR158的結(jié)構(gòu)以及與RGS信號(hào)復(fù)合物結(jié)合的情況，并使用單粒子冷凍電子顯微鏡(cryoEM)進(jìn)行了測(cè)定。”
冷凍電鏡卡通再現(xiàn)了與抑郁癥相關(guān)的大腦受體的結(jié)構(gòu)，及其信號(hào)復(fù)合體。該組件稱為GPR158-RGS7-G5。GPR158原體以綠色和覆盆子色顯示，RGS7以藍(lán)色顯示，G5以橙色顯示。脂質(zhì)雙層是灰色的。圖片由佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究中心Martemyanov實(shí)驗(yàn)室提供。[佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究中心Martemyanov實(shí)驗(yàn)室]
“我們已經(jīng)研究這種受體十多年了，并對(duì)其進(jìn)行了大量的生物學(xué)研究，因此第一次看到它的組織方式真的很令人欣慰，”主要作者、教授兼主席基里爾·馬特米亞諾夫(KirillMartemyanov)博士解釋道斯克里普斯研究所神經(jīng)科學(xué)系的教授。
Martemyanov和他的團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，被診斷患有重度抑郁癥的人在死亡時(shí)，其前額皮質(zhì)中GPR158的含量很高。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)“這些結(jié)構(gòu)揭示了由一對(duì)磷脂穩(wěn)定的同源二聚體組織，以及細(xì)胞外緩存域的存在，這是GPCR中一種不尋常的配體結(jié)合域。我們進(jìn)一步證明了GPR158與RGS7-Gβ5偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。總之，這些結(jié)果為了解孤兒受體的不尋常生物學(xué)和GPCR-RGS復(fù)合物的形成提供了見(jiàn)解。”
第一作者DipakPatil博士是Martemyanov實(shí)驗(yàn)室的一名科學(xué)家，他說(shuō)解決這個(gè)結(jié)構(gòu)提供了許多新的見(jiàn)解。“我很高興看到這種獨(dú)特的GPCR的結(jié)構(gòu)。它是同類產(chǎn)品中的第一個(gè)，展示了許多新功能，并為藥物開(kāi)發(fā)提供了一條途徑，”帕蒂爾說(shuō)。
“顯微鏡使用電子束而不是光來(lái)對(duì)蛋白質(zhì)組裝體進(jìn)行成像。與光相比，電子的波長(zhǎng)更短，使我們能夠以接近原子的分辨率可視化我們的樣品。”結(jié)構(gòu)生物學(xué)家TinaIzard教授博士說(shuō)。
“冷凍電鏡在解決生物分子結(jié)構(gòu)方面取得重大突破的前景是巨大的。我們研究所堅(jiān)定地致力于擴(kuò)展冷凍電鏡顯微鏡，這是通過(guò)最近在校園內(nèi)購(gòu)買和安裝一臺(tái)新顯微鏡而實(shí)現(xiàn)的。”
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