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研究揭示了細胞水平上睡眠需求的驅動因素

為什么人類一生有三分之一的時間都在睡覺?為什么動物會睡覺,即使可能有捕食者的持續(xù)威脅?睡眠如何有益于大腦和單個細胞的問題仍然是一個謎,但巴伊蘭大學研究人員對斑馬魚和小鼠的研究現(xiàn)在提供了解釋睡眠的“事件鏈”的詳細描述。-細胞水平。他們的結果表明,清醒時神經元中DNA損傷的積累會增加睡眠壓力。一種名為Parp1的蛋白質能夠感知到這種不斷增加的DNA損傷,并在該睡覺時發(fā)出信號。睡眠期間會發(fā)生有效的DNA修復,從而降低驅動睡眠需求的細胞穩(wěn)態(tài)壓力。

該團隊由巴伊蘭古德曼生命科學學院和貢達(戈德施米德)多學科大腦研究中心教授LiorAppelbaum博士領導的研究小組表明,所發(fā)現(xiàn)的機制可能解釋睡眠障礙、衰老和神經退行性疾病之間的聯(lián)系,例如帕金森病和阿爾茨海默病。阿佩爾鮑姆認為,未來的研究將有助于將這種睡眠功能應用于其他動物,從低等無脊椎動物到最終的人類。

作者在《分子細胞》雜志上發(fā)表了一篇題為“Parp1促進睡眠,從而增強神經元DNA修復”的論文,報告了他們的發(fā)現(xiàn),其中他們的結論是,他們的結果“證明DNA損傷是睡眠的穩(wěn)態(tài)驅動因素,而Parp1通路感知這種細胞壓力并促進睡眠和修復活動。”

作者寫道,睡眠伴隨著對外部刺激的反應能力下降,是一種“脆弱的行為狀態(tài)”。然而,在整個進化過程中,睡眠對于所有具有神經系統(tǒng)的生物體來說仍然是普遍且必不可少的,包括無脊椎動物,如蒼蠅、蠕蟲,甚至水母。作者繼續(xù)說,物種之間的不同之處在于所需的睡眠時間。成年人每天的睡眠時間約為7-8小時,而貓頭鷹猴的睡眠時間為17小時,而自由漫步的野象可能只睡2小時。“這些不同的睡眠要求提出了一些基本問題:什么決定了物種特定的充足睡眠量,以及恢復性神經過程是什么?”

當我們清醒時,體內會產生穩(wěn)態(tài)睡眠壓力(疲勞)。我們保持清醒的時間越長,這種壓力就會增加,并且在睡眠期間會減少,在經過充分而良好的睡眠后達到最低值。但是,是什么導致體內平衡壓力增加到我們覺得必須去睡覺的程度,以及晚上發(fā)生什么情況才能將這種壓力降低到我們準備好開始新的一天的程度,目前還不清楚。“......驅動睡眠需求的細胞穩(wěn)態(tài)機制以及穩(wěn)態(tài)因素的身份尚不清楚,”研究人員評論道。

研究表明,在醒著的時候,DNA損傷會在神經元中積累。研究小組繼續(xù)說道:“豐富的清醒狀態(tài)和神經元活動會導致小鼠和果蠅的DNA雙鏈斷裂(DSB)。”這種損傷可能是由多種因素引起的,包括紫外線、神經元活動、輻射、氧化應激和酶促錯誤。在睡眠和清醒時,每個細胞內的修復系統(tǒng)都會糾正這些DNA斷裂。然而,在清醒狀態(tài)下,神經元中的DNA損傷會繼續(xù)累積,大腦中過度的DNA損傷可能會達到必須減少的危險水平。

Appelbaum與博士后研究員DavidZada博士及其同事進行了一系列實驗,試圖確定DNA損傷的積累是否可能是穩(wěn)態(tài)壓力和隨后睡眠狀態(tài)的驅動因素。科學家們首先將斑馬魚作為活體脊椎動物模型,他們可以用它來嘗試識別細胞睡眠驅動因素,并了解睡眠在恢復單個神經元水平的核穩(wěn)態(tài)中的作用。

斑馬魚具有絕對的透明性、夜間睡眠以及與人類相似的簡單大腦,是研究這種現(xiàn)象的完美生物體。科學家們表示:“斑馬魚是一種成熟的睡眠模型,其大腦的結構和功能以及DNA損傷和修復系統(tǒng)與哺乳動物一樣保守。”

研究人員利用紫外線輻射、藥物干預和光遺傳學,在斑馬魚中誘導DNA損傷,以研究它如何影響它們的睡眠。他們的結果表明,隨著DNA損傷的增加,對睡眠的需求也隨之增加。實驗表明,在某個時刻,DNA損傷的累積達到了最大閾值,睡眠(穩(wěn)態(tài))壓力增加到了觸發(fā)睡眠沖動的程度,魚就進入了睡眠狀態(tài)。隨后的睡眠促進DNA修復,從而減少DNA損傷。“我們的因果實驗表明,睡眠會增加神經元中Rad52和Ku80修復蛋白的聚集,從而使DNA損傷水平正常化。”

在確定累積的DNA損傷是驅動睡眠過程的力量后,研究人員想看看是否可以確定斑馬魚需要睡眠的最短時間,以減少睡眠壓力和DNA損傷。與人類類似,斑馬魚對光線中斷很敏感,因此夜間的黑暗期逐漸減少。

這些結果表明,每晚六個小時的睡眠足以減少斑馬魚的DNA損傷。令人驚訝的是,睡眠不足六個小時后,DNA損傷并未充分減少,斑馬魚甚至在白天仍繼續(xù)睡眠。研究小組進一步指出:“神經元DNA損傷水平與總睡眠時間之間存在很強的正相關性(R=0.76),這表明DNA損傷量可以預測修復所需的總睡眠時間。”

在醒著的時候(上圖),神經元中DNA損傷的積累會增加疲勞感。PARP1蛋白(黃色頭盔)充當“天線”,感知并標記細胞中的DNA斷裂、驅動睡眠并招募修復系統(tǒng)(綠色和藍色頭盔,底部)。在睡眠期間,DNA修復系統(tǒng)會修復斷裂的部分,從而為新的一天帶來新的開始。紅色是胞體(細胞體),藍色是核仁,綠色是(DNA損傷位點)。[大衛(wèi)·扎達博士]

另一個問題是大腦中的機制是什么告訴我們需要睡眠以促進有效的DNA修復?研究小組指出,睡眠促進DNA損傷修復(DDR)信號通路的活動,其中包括DNA損傷傳感器、信號傳感器和修復所需的效應蛋白。“……我們推斷,DDR蛋白的激活可能會向生物體發(fā)出睡眠信號,以增加染色體動力學并實現(xiàn)修復蛋白的有效組裝。”

研究人員重點研究了一種名為PARP1的蛋白質,它是DNA損傷修復系統(tǒng)的一部分,并對單鏈和雙鏈DNA斷裂做出反應。PARP1標記細胞中的DNA損傷位點,并招募所有相關系統(tǒng)來清除DNA損傷。“PARP-1是一種DNA損傷檢測器,它被招募來參與DNA修復反應,”他們指出。

根據(jù)DNA損傷,研究小組發(fā)現(xiàn)DNA斷裂位點中PARP1的聚集在清醒時增加,在睡眠時減少。通過遺傳和藥理學操作,PARP1的過度表達和敲低(KD)表明,增加PARP1可以促進睡眠,并增加睡眠依賴性修復。相反,抑制PARP1會阻斷DNA損傷修復信號。結果,魚并沒有完全意識到自己累了,沒有入睡,DNA損傷修復也沒有發(fā)生。研究人員表示:“即使在強烈的睡眠壓力下,Parp1活性的抑制也能消除DNA損傷引起的睡眠、染色體動力學和修復。”

為了強化斑馬魚的研究結果,研究人員與特拉維夫大學的YuvalNir??博士合作,利用腦電圖進一步測試PARP1在調節(jié)小鼠睡眠中的作用。這些結果表明,正如他們在斑馬魚身上看到的那樣,抑制小鼠PARP1活性會降低非快速眼動(NREM)睡眠的持續(xù)時間和質量。“這些結果將斑馬魚幼蟲的結果擴展到三個不同的維度,通過(1)在哺乳動物中建立它們,(2)在成年動物中建立它們,以及(3)通過表明Parp1影響睡眠深度,而不僅僅是其對睡眠持續(xù)時間的影響,”團隊表示。

在之前的一項研究中,Appelbaum和團隊使用3D延時成像來確定睡眠會增加染色體動力學。將當前的部分添加到拼圖中,PARP1可以增加睡眠和染色體動力學,從而有助于有效修復清醒時積累的DNA損傷。在神經元清醒的時候,DNA的維持過程可能不夠有效,因此需要一個離線睡眠期,減少對大腦的輸入,才能發(fā)生。Appelbaum指出,“PARP1通路能夠向大腦發(fā)出信號,表明它需要睡眠才能進行DNA修復。”

作者總結道:“在這里,細胞和核標記物的成像,加上斑馬魚的行為監(jiān)測,表明神經元DNA損傷可以成為睡眠的驅動因素,從而促進DNA修復活動……我們的發(fā)現(xiàn)是,睡眠調節(jié)DNA損傷和DNA損傷之間的神經元平衡。”修復以及細胞的健康為未來關注睡眠、衰老和神經退行性疾病之間因果關系的工作奠定了基礎。”

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