在生物制藥制造中，培養(yǎng)物中的細(xì)胞、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和試劑之間的相互作用決定了產(chǎn)品質(zhì)量。流程開發(fā)人員面臨的巨大挑戰(zhàn)是對(duì)這些復(fù)雜的關(guān)系進(jìn)行建模，同時(shí)考慮到材料和其他輸入的變化。
東北大學(xué)機(jī)械與工業(yè)工程助理教授謝偉博士表示，他提出了一種稱為不確定性分析的技術(shù)，該技術(shù)試圖解釋預(yù)測(cè)模型中的未知因素，可以產(chǎn)生更好的過程。
“不確定性分析，即研究因輸入變化而導(dǎo)致的輸出變化，可以加速集成生物制藥制造數(shù)字孿生的開發(fā)，并促進(jìn)生物工藝創(chuàng)新，”謝說。“由于生物制造涉及一個(gè)由數(shù)百個(gè)生物、物理和化學(xué)因素組成的生物系統(tǒng)系統(tǒng)，這些因素在分子、細(xì)胞和系統(tǒng)水平上動(dòng)態(tài)地相互作用，并影響生產(chǎn)結(jié)果，因此不確定性分析在支持FDA的質(zhì)量要求方面發(fā)揮著基礎(chǔ)作用——按設(shè)計(jì)(QbD)。”
謝還指出，不確定性分析可以提供基于科學(xué)的理解，指導(dǎo)可靠的發(fā)現(xiàn)和制造工藝開發(fā)，并確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，特別是對(duì)于個(gè)性化藥物。
建模不確定性
然而迄今為止，業(yè)界對(duì)該方法的使用還很少。謝繼續(xù)說，造成這種情況的部分原因是，直到最近，所有可用技術(shù)的開發(fā)都沒有考慮到藥物生產(chǎn)。
“生物制藥行業(yè)目前缺乏良好的不確定性分析方法。不確定性分析建立在用于量化輸入輸出關(guān)系的過程模型的選擇之上，并受到其限制。”Xie告訴GEN。“現(xiàn)有的生物制造過程模型通常分為基于黑盒數(shù)據(jù)的模型和機(jī)械模型。純粹基于數(shù)據(jù)的模型無(wú)法表征輸入和輸出(例如CPP/CQA)的因果相互作用和相互依賴性。因此，它們的可解釋性較差，并且需要大量數(shù)據(jù)或?qū)嶒?yàn)來進(jìn)行工藝開發(fā)。
“另一方面，機(jī)械模型常常忽略過程固有的不確定性。這限制了它們?cè)陬A(yù)測(cè)可靠性和機(jī)制學(xué)習(xí)方面的表現(xiàn)。”
為了解決這個(gè)問題，謝和同事開發(fā)了一種不確定性分析方法，將生物過程知識(shí)圖(KG)建模與基于Shapley值(SV)的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)分析框架相結(jié)合。這個(gè)想法是讓制藥商了解不同成分在文化中如何、何時(shí)、何地相互作用。
“基本上，基于SV的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)分析與KG混合模型結(jié)合構(gòu)建，該模型描述了端到端生物制造過程中的時(shí)空因果相互依賴性，為每個(gè)輸入的不確定性貢獻(xiàn)提供了可解釋且可靠的評(píng)估，或者通過應(yīng)用博弈論方法選擇一組輸入，”謝解釋道。
該系統(tǒng)(稱為KG-SV框架)表征了CPP/CQA的時(shí)空因果相互依賴性，據(jù)Xie介紹，它可以減少工藝開發(fā)過程中實(shí)驗(yàn)的“設(shè)計(jì)空間”。
“我們的KG混合建模和可解釋的不確定性分析可以克服當(dāng)前方法的局限性并改進(jìn)行業(yè)實(shí)踐。它帶來的好處包括識(shí)別影響產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵輸入因素(培養(yǎng)基成分、酶和pH)，并支持根本原因分析。
“它還提供了流程監(jiān)控和QC/QA測(cè)試方面的指導(dǎo)，以促進(jìn)實(shí)時(shí)發(fā)布，并指導(dǎo)哪種類型的數(shù)據(jù)收集信息最豐富，從而加速靈活、集約化、可靠、自動(dòng)化生產(chǎn)流程的開發(fā)”。
Xie和西北大學(xué)的同事正在開發(fā)一種過程分析技術(shù)(PAT)軟件和在線培訓(xùn)平臺(tái)，旨在說明該方法的優(yōu)點(diǎn)。
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