德克薩斯大學西南醫(yī)學中心研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，肝臟響應(yīng)乙醇消耗而產(chǎn)生的一種稱為成纖維細胞生長因子21(FGF21)的激素如何保護小鼠免受乙醇引起的平衡和翻正反射喪失。研究表明，F(xiàn)GF21有效地向大腦發(fā)出信號，以加速從中毒中恢復(fù)，缺乏這種激素的小鼠在乙醇暴露后比野生型同窩小鼠需要更長的時間才能恢復(fù)翻正反射和平衡。研究結(jié)果表明，使用藥物治療急性酒精中毒有可能針對FGF21肝腦通路。
StevenKliewer博士說：“我們發(fā)現(xiàn)肝臟不僅參與酒精代謝，還向大腦發(fā)送激素信號，以防止中毒的有害影響，包括失去意識和協(xié)調(diào)能力。”他是該團隊在《細胞代謝》上發(fā)表的論文的共同高級作者。“我們進一步證明，通過注射將FGF21濃度提高到更高，我們可以顯著加速從中毒中恢復(fù)。FGF21通過激活大腦中控制警覺性的特定部分來實現(xiàn)這一點。”
Kliewer及其同事在一篇題為“FGF21通過激活去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)來對抗酒精中毒”的論文中報告了他們的研究，其中他們得出結(jié)論：“這些結(jié)果揭示了一種選擇性靶向去甲腎上腺素能神經(jīng)元的機制，該機制可能被證明對于治療去甲腎上腺素能神經(jīng)元的喪失有用。急性酒精中毒期間發(fā)生的意識和活動能力受損。”
作者指出，成熟水果和花蜜中的果糖和其他單糖是許多動物的豐富熱量來源，但食用這些糖自然發(fā)酵產(chǎn)生的乙醇可能會導(dǎo)致中毒，從而損害行動能力和判斷力。“因此，消耗果糖和其他單糖的動物已經(jīng)進化出肝酶來分解代謝乙醇。”
研究小組繼續(xù)說道，F(xiàn)GF21是一種由多種代謝應(yīng)激(包括饑餓、蛋白質(zhì)缺乏、單糖和乙醇)在肝臟中誘導(dǎo)產(chǎn)生的激素。“對于人類來說，乙醇是迄今為止描述的最有效的FGF21誘導(dǎo)劑。”先前的研究表明，F(xiàn)GF21抑制乙醇偏好、誘導(dǎo)飲水以防止脫水，并防止酒精引起的肝損傷。“因此，F(xiàn)GF21在抵御乙醇暴露的有害后果方面發(fā)揮著廣泛的作用。”
此外，人類全基因組關(guān)聯(lián)研究已將FGF21基因及其周圍的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與飲酒聯(lián)系起來，而對小鼠的研究表明，F(xiàn)GF21“通過未知機制”穿過血腦屏障，并起到抑制飲酒的作用。乙醇偏好并誘導(dǎo)水消耗。
通過他們新報告的研究，Kliewer和UT西南醫(yī)學中心的同事兼共同高級研究作者DavidMangelsdorf博士表明，F(xiàn)GF21在抵御乙醇暴露的有害后果方面發(fā)揮著比之前想象的更廣泛的作用。他們對小鼠的研究表明，F(xiàn)GF21可以刺激中毒狀態(tài)的覺醒，但不會改變乙醇的分解。缺乏FGF21的小鼠在乙醇暴露后比同窩小鼠需要更長的時間才能恢復(fù)翻正反射和平衡，而相反，藥理學FGF21給藥減少了小鼠從乙醇引起的昏迷和肌肉協(xié)調(diào)缺乏中恢復(fù)所需的時間。令人驚訝的是，F(xiàn)GF21并沒有抵消氯胺酮、地西泮或戊巴比妥引起的鎮(zhèn)靜作用，這表明它對乙醇具有特異性。
進一步的研究表明，F(xiàn)GF21通過直接激活大腦藍斑(LC)區(qū)域的去甲腎上腺素能神經(jīng)元來介導(dǎo)其抗中毒作用，從而調(diào)節(jié)覺醒和警覺性。“去甲腎上腺素(NE)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中豐富的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，”他們指出。“大多數(shù)中樞NE是在藍斑(LC)中合成的，藍斑是腦干腦橋中的一個小核……我們發(fā)現(xiàn)FGF21直接激活LC區(qū)域的去甲腎上腺素能神經(jīng)元。我們進一步表明，這種FGF21-NE通路可加速乙醇中毒后翻正反射和平衡的恢復(fù)。”
綜合結(jié)果表明，F(xiàn)GF21肝腦通路的進化是為了防止乙醇引起的中毒。“總而言之，這項工作揭示了FGF21是一種內(nèi)源性乙醇選擇性紫水晶劑，它可以補充肝臟的酒精代謝酶，以防御乙醇毒性及其潛在危險的后遺癥，”作者總結(jié)道。
除了乙醇和果糖之外，饑餓和低蛋白飲食也會誘導(dǎo)FGF21。研究人員指出：“我們推測FGF21-NE通路也可能會提高覺醒和警覺性，從而在營養(yǎng)缺乏期間增加覓食。”去甲腎上腺素能系統(tǒng)還影響除喚醒以外的神經(jīng)元過程，包括注意力、記憶、感知和動機。“因此，F(xiàn)GF21-NE通路可能會調(diào)節(jié)多種認知和情感功能，以提高壓力條件下的生存率，”他們繼續(xù)說道。
研究小組承認他們的研究存在一些局限性，但指出去甲腎上腺素能系統(tǒng)的激活是否有助于FGF21的其他作用(包括對新陳代謝、乙醇和甜味偏好的作用)仍有待確定。盡管FGF21和去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)活性都是由乙醇在人類中誘導(dǎo)的，但還需要進行額外的研究來確定FGF21的抗毒活性是否適用于人類。“我們的研究表明，大腦是FGF21作用的主要作用部位，”Mangelsdorf說。“我們現(xiàn)在正在更深入地探索FGF21發(fā)揮清醒作用的神經(jīng)元通路。”
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