降膽固醇治療可能會(huì)阻礙侵襲性結(jié)直腸腫瘤

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)臨床前研究表明，難以檢測(cè)的結(jié)直腸癌前病變(稱為鋸齒狀息肉)以及由此產(chǎn)生的侵襲性腫瘤在很大程度上取決于膽固醇產(chǎn)生的增加。這一發(fā)現(xiàn)指出了使用降膽固醇藥物來預(yù)防或治療此類腫瘤的可能性。

在 10 月 13 日發(fā)表于 Nature Communications 的這項(xiàng)研究中，研究人員分析了出現(xiàn)鋸齒狀息肉和腫瘤的小鼠，詳細(xì)說明了這些組織中的分子事件導(dǎo)致膽固醇產(chǎn)生增加。

他們?cè)趯?duì)人類鋸齒狀息肉和腫瘤的分析中證實(shí)了他們的發(fā)現(xiàn)，并在復(fù)制人類癌癥的小鼠模型中表明，阻斷膽固醇的產(chǎn)生可以阻止這些類型腸道腫瘤的進(jìn)展。

“鋸齒狀息肉和腫瘤目前的治療方法與其他結(jié)直腸腫瘤沒有區(qū)別，但正如我們的研究表明，它們具有可以針對(duì)的特定代謝脆弱性，”該研究的共同資深作者 說道博士。 Jorge Moscat，Homer T. Hirst III 病理學(xué)腫瘤學(xué)教授、病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系細(xì)胞和癌癥病理學(xué)副主席< /span> 的成員。桑德拉和愛德華·邁耶癌癥中心 以及威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院

另一位共同資深作者是 Dr. Maria Diaz-Meco，也是 Homer T. Hirst III 病理學(xué)腫瘤學(xué)教授，也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院邁耶癌癥中心的成員。該研究的第一作者是 Moscat/Diaz-Meco 實(shí)驗(yàn)室的博士后 Yu Muta 博士。

膽固醇通常被認(rèn)為是一種促生長(zhǎng)分子，是細(xì)胞膜的組成部分并具有其他生長(zhǎng)支持功能。先前的研究已將高血液膽固醇水平與多種癌癥聯(lián)系起來，包括結(jié)直腸癌。然而，目前尚不清楚降低膽固醇(例如使用常見的他汀類藥物)是否可以預(yù)防結(jié)直腸癌。

“他汀類藥物預(yù)防結(jié)直腸癌的試驗(yàn)得出了相互矛盾的結(jié)果，”迪亞茲-梅科博士說。 “我們的研究結(jié)果表明，這是因?yàn)榘邢蚰懝檀純H對(duì)這種鋸齒狀息肉和腫瘤具有預(yù)防性但選擇性的作用。”

鋸齒狀息肉因其在顯微鏡下呈鋸齒狀而得名。它們比普通結(jié)直腸息肉更扁平，在結(jié)腸鏡檢查時(shí)經(jīng)常會(huì)被漏掉。然而，它們所形成的腫瘤約占結(jié)直腸癌的 15% 至 30%，含有許多“化生”細(xì)胞，這些細(xì)胞具有特別的侵襲性和對(duì)治療的抵抗力。

幾年前，Moscat/Diaz-Meco 團(tuán)隊(duì)將鋸齒狀息肉和腫瘤與低水平的兩種稱為 aPKC 的酶聯(lián)系起來。他們表明，經(jīng)過基因改造，腸道內(nèi)壁缺乏這些 aPKC 酶的小鼠能夠可靠地形成鋸齒狀息肉，然后形成侵襲性腫瘤。

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠的鋸齒狀腫瘤中，甚至在準(zhǔn)備形成這些類型癌性病變的腸道組織中，膽固醇合成顯著上調(diào)，這表明膽固醇可能是腫瘤發(fā)展的早期驅(qū)動(dòng)因素。

研究人員揭示了 aPKC 酶的缺失(尤其是化生性腫瘤細(xì)胞中的 aPKC 酶的缺失)如何激活一種名為 SREBP2 的轉(zhuǎn)錄因子，從而開啟膽固醇的產(chǎn)生。對(duì)人類患者的結(jié)直腸息肉和腫瘤樣本進(jìn)行的測(cè)試與小鼠的研究結(jié)果相吻合。例如，他們發(fā)現(xiàn)，只有鋸齒狀腫瘤的 aPKC 水平較低，同時(shí)伴隨著 SREBP2 的積累，SREBP2 是鋸齒狀癌細(xì)胞中膽固醇生物合成上調(diào)的驅(qū)動(dòng)因素和標(biāo)志物。

最后，研究人員測(cè)試了兩種膽固醇合成阻斷藥物的組合，包括廣泛使用的阿托伐他汀。這種治療是在低 aPKC 小鼠還很年輕時(shí)進(jìn)行的，顯著降低了鋸齒狀息肉和腫瘤后來形成的速度，而且形成的鋸齒狀腫瘤比未經(jīng)治療的小鼠通常出現(xiàn)的鋸齒狀腫瘤的侵襲性要小。

結(jié)果表明，針對(duì)膽固醇可能是治療和預(yù)防鋸齒狀結(jié)直腸腫瘤的可行策略。 Moscat 和 Diaz-Meco 實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在希望對(duì)鋸齒狀結(jié)直腸息肉已切除的患者進(jìn)行降膽固醇干預(yù)的初步臨床試驗(yàn)。

“目前，當(dāng)這些息肉通過結(jié)腸鏡檢查及早發(fā)現(xiàn)時(shí)，它們就會(huì)被切除，患者只能希望它們不會(huì)再出現(xiàn)，”莫斯卡特博士說。 “未來，我們希望有一種更積極的方法來預(yù)防這種極具侵襲性的癌癥，避免其完全發(fā)展且變得更加難以治療。”

許多威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)生和科學(xué)家與外部組織保持聯(lián)系和合作，以促進(jìn)科學(xué)創(chuàng)新并提供專家指導(dǎo)。該機(jī)構(gòu)公開這些披露以確保透明度。如需了解此信息，請(qǐng)參閱 Dr. 的個(gè)人資料。 Jorge Moscat 和 博士。瑪麗亞·迪亞茲-梅科。

這項(xiàng)研究部分得到了國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所的資助，資助編號(hào)為：R01CA265892、R01CA250025、R01CA275846、R01CA246765、R50CA265332、R50CA252146 和 R01CA234245。這項(xiàng)研究的項(xiàng)目支持部分由歐盟地平線 2020 年撥款(REVERT 項(xiàng)目 GA848098)以及威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系轉(zhuǎn)化病理學(xué)中心提供。

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