威爾康奈爾醫(yī)學院研究人員的一項臨床前研究表明，難以檢測的結(jié)直腸癌前病變(稱為鋸齒狀息肉)以及由此產(chǎn)生的侵襲性腫瘤在很大程度上取決于膽固醇產(chǎn)生的增加。這一發(fā)現(xiàn)指出了使用降膽固醇藥物來預防或治療此類腫瘤的可能性。
在 10 月 13 日發(fā)表于 Nature Communications 的這項研究中，研究人員分析了出現(xiàn)鋸齒狀息肉和腫瘤的小鼠，詳細說明了這些組織中的分子事件導致膽固醇產(chǎn)生增加。
他們在對人類鋸齒狀息肉和腫瘤的分析中證實了他們的發(fā)現(xiàn)，并在復制人類癌癥的小鼠模型中表明，阻斷膽固醇的產(chǎn)生可以阻止這些類型腸道腫瘤的進展。
“鋸齒狀息肉和腫瘤目前的治療方法與其他結(jié)直腸腫瘤沒有區(qū)別，但正如我們的研究表明，它們具有可以針對的特定代謝脆弱性，”該研究的共同資深作者 說道博士。 Jorge Moscat，Homer T. Hirst III 病理學腫瘤學教授、病理學和實驗醫(yī)學系細胞和癌癥病理學副主席< /span> 的成員。桑德拉和愛德華·邁耶癌癥中心 以及威爾康奈爾醫(yī)學院
另一位共同資深作者是 Dr. Maria Diaz-Meco，也是 Homer T. Hirst III 病理學腫瘤學教授，也是威爾康奈爾醫(yī)學院邁耶癌癥中心的成員。該研究的第一作者是 Moscat/Diaz-Meco 實驗室的博士后 Yu Muta 博士。
膽固醇通常被認為是一種促生長分子，是細胞膜的組成部分并具有其他生長支持功能。先前的研究已將高血液膽固醇水平與多種癌癥聯(lián)系起來，包括結(jié)直腸癌。然而，目前尚不清楚降低膽固醇(例如使用常見的他汀類藥物)是否可以預防結(jié)直腸癌。
“他汀類藥物預防結(jié)直腸癌的試驗得出了相互矛盾的結(jié)果，”迪亞茲-梅科博士說。 “我們的研究結(jié)果表明，這是因為靶向膽固醇僅對這種鋸齒狀息肉和腫瘤具有預防性但選擇性的作用。”
鋸齒狀息肉因其在顯微鏡下呈鋸齒狀而得名。它們比普通結(jié)直腸息肉更扁平，在結(jié)腸鏡檢查時經(jīng)常會被漏掉。然而，它們所形成的腫瘤約占結(jié)直腸癌的 15% 至 30%，含有許多“化生”細胞，這些細胞具有特別的侵襲性和對治療的抵抗力。
幾年前，Moscat/Diaz-Meco 團隊將鋸齒狀息肉和腫瘤與低水平的兩種稱為 aPKC 的酶聯(lián)系起來。他們表明，經(jīng)過基因改造，腸道內(nèi)壁缺乏這些 aPKC 酶的小鼠能夠可靠地形成鋸齒狀息肉，然后形成侵襲性腫瘤。
在這項新研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠的鋸齒狀腫瘤中，甚至在準備形成這些類型癌性病變的腸道組織中，膽固醇合成顯著上調(diào)，這表明膽固醇可能是腫瘤發(fā)展的早期驅(qū)動因素。
研究人員揭示了 aPKC 酶的缺失(尤其是化生性腫瘤細胞中的 aPKC 酶的缺失)如何激活一種名為 SREBP2 的轉(zhuǎn)錄因子，從而開啟膽固醇的產(chǎn)生。對人類患者的結(jié)直腸息肉和腫瘤樣本進行的測試與小鼠的研究結(jié)果相吻合。例如，他們發(fā)現(xiàn)，只有鋸齒狀腫瘤的 aPKC 水平較低，同時伴隨著 SREBP2 的積累，SREBP2 是鋸齒狀癌細胞中膽固醇生物合成上調(diào)的驅(qū)動因素和標志物。
最后，研究人員測試了兩種膽固醇合成阻斷藥物的組合，包括廣泛使用的阿托伐他汀。這種治療是在低 aPKC 小鼠還很年輕時進行的，顯著降低了鋸齒狀息肉和腫瘤后來形成的速度，而且形成的鋸齒狀腫瘤比未經(jīng)治療的小鼠通常出現(xiàn)的鋸齒狀腫瘤的侵襲性要小。
結(jié)果表明，針對膽固醇可能是治療和預防鋸齒狀結(jié)直腸腫瘤的可行策略。 Moscat 和 Diaz-Meco 實驗室現(xiàn)在希望對鋸齒狀結(jié)直腸息肉已切除的患者進行降膽固醇干預的初步臨床試驗。
“目前，當這些息肉通過結(jié)腸鏡檢查及早發(fā)現(xiàn)時，它們就會被切除，患者只能希望它們不會再出現(xiàn)，”莫斯卡特博士說。 “未來，我們希望有一種更積極的方法來預防這種極具侵襲性的癌癥，避免其完全發(fā)展且變得更加難以治療。”
許多威爾康奈爾醫(yī)學中心的醫(yī)生和科學家與外部組織保持聯(lián)系和合作，以促進科學創(chuàng)新并提供專家指導。該機構(gòu)公開這些披露以確保透明度。如需了解此信息，請參閱 Dr. 的個人資料。 Jorge Moscat 和 博士?，旣悂?middot;迪亞茲-梅科。
這項研究部分得到了國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所的資助，資助編號為：R01CA265892、R01CA250025、R01CA275846、R01CA246765、R50CA265332、R50CA252146 和 R01CA234245。這項研究的項目支持部分由歐盟地平線 2020 年撥款(REVERT 項目 GA848098)以及威爾康奈爾醫(yī)學院病理學和實驗醫(yī)學系轉(zhuǎn)化病理學中心提供。
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