我們的大腦有一種不尋常的適應(yīng)能力。每天神經(jīng)元的連接都在不斷變化，這取決于我們在日常生活中所經(jīng)歷的事情。我們所制造的記憶，我們所學習的信息和我們所掌握的技能刺激了這一動態(tài)過程，導致了神經(jīng)回路的持久變化。俗話說，經(jīng)驗是最好的老師，但我們的大腦卻不是這樣。
除了學習和記憶，聽音樂或欣賞壯麗景色等感官體驗對大腦也有類似的影響。傳入的感覺信息會激活皮層的神經(jīng)元，從而根據(jù)我們的經(jīng)驗長時間改變電路。這一過程被稱為依賴經(jīng)驗的可塑性，這是我們的大腦因獨特的個人生活經(jīng)歷而發(fā)展不同的部分原因。
然而，我們的大腦是如何將相對短暫的神經(jīng)元活動轉(zhuǎn)變?yōu)橛晌覀兊母泄袤w驗驅(qū)動的長期變化的呢？關(guān)鍵在于一種叫做活性依賴轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)。這些因子響應(yīng)神經(jīng)元的活動，激活細胞內(nèi)的基因，有助于將快速進入的信號轉(zhuǎn)化為緩慢而持久的變化。盡管活性依賴轉(zhuǎn)錄對大腦發(fā)育和長期可塑性具有重要意義，但不可能直接監(jiān)測轉(zhuǎn)錄因子的活性。這主要是由于缺乏可用于研究完整活體大腦中神經(jīng)元活動和轉(zhuǎn)錄因子激活之間相互作用的工具。
在最近發(fā)表在Neuron上的一項研究中，佛羅里達州馬克斯普朗克神經(jīng)科學研究所(MPFI)Yasuda實驗室的科學家設(shè)計并開發(fā)了一種新的生物傳感器，可以同時研究感覺誘導的神經(jīng)元活動和轉(zhuǎn)錄因子動力學。將雙光子鈣成像這一特殊技術(shù)與雙光子熒光壽命成像(2p film)相結(jié)合，科學家將首次具備以單細胞分辨率研究活腦中轉(zhuǎn)錄因子功能的獨特能力。
Yasuda Laboratory的研究員、第一作者Tal Laviv博士解釋說：“大腦中轉(zhuǎn)錄因子的活動不是靜態(tài)的，而是一個非常動態(tài)的過程，可能在感覺體驗后的幾個小時到幾天內(nèi)發(fā)生?！奔?。“研究這些蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)方法包括在單一時刻冷凍腦組織。因此，雖然這些方法可以告訴你某個因子是否被激活，但它們并不擅長捕捉經(jīng)驗如何隨著時間的推移改變轉(zhuǎn)錄因子的活性。我們想開發(fā)一種新的方法來研究這個過程實際上是如何在活的大腦中發(fā)生的，我們選擇研究CREB，是因為它在可塑性、學習和記憶方面的參與性很強?！?
MPFI科學家首先創(chuàng)造了一種靈敏而特異的2pFLIM生物傳感器，用來報告cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(簡稱“CREB”)的直接活性。研究小組使用腺相關(guān)病毒策略(AAV)包裝新產(chǎn)生的傳感器，然后在小鼠體感皮層的一組神經(jīng)元中表達。眾所周知，環(huán)境變化會激活這個大腦區(qū)域，作為回應(yīng)，內(nèi)部神經(jīng)元會調(diào)節(jié)包括CREB在內(nèi)的許多信號分子。然而，人們對環(huán)境變化后CREB活化的時間動態(tài)知之甚少。研究小組使用2 m CREB傳感器長時間監(jiān)測同一神經(jīng)元組中的CREB活動，同時小鼠經(jīng)歷豐富的環(huán)境。豐富的環(huán)境使CREB的整體活動顯著增加。有趣的是，當小鼠長時間離開富集環(huán)境時，CREB活動恢復到正常水平，這表明感官體驗可以作為持續(xù)活動的驅(qū)動力。
接下來，MPFI科學家試圖揭示感覺體驗和神經(jīng)元激活如何影響活體大腦的CREB活動。因此，研究團隊在小鼠的視覺皮層表達了CREB傳感器和神經(jīng)元活動傳感器(鈣傳感器)。先前的研究表明，當小鼠暫時被剝奪視覺刺激，置于黑暗環(huán)境中時，視覺皮層神經(jīng)元的可塑性增加。在這項新的研究中，視覺皮層的神經(jīng)元在呈現(xiàn)視覺刺激的黑暗喂養(yǎng)小鼠中成像。鈣和CREB在單個細胞中的動力學被長時間同時成像。結(jié)果顯示了視覺皮層中CREB活動的動態(tài)調(diào)節(jié)：與在正常光/暗條件下飼養(yǎng)的小鼠相比，在暗條件下飼養(yǎng)的小鼠顯示出由視覺誘導的CREB水平的顯著增加。此外，在黑暗中飼養(yǎng)的小鼠中，CREB活動水平保持至少一天。有趣的是，CREB活動的增加并不是由于單個神經(jīng)元中鈣水平的增加，這表明感覺經(jīng)驗可以很好地調(diào)節(jié)活體大腦中活動相關(guān)轉(zhuǎn)錄的敏感性。
這種獨特的方法可以在未來廣泛應(yīng)用于許多不同類型的轉(zhuǎn)錄因子，它將為揭示依賴于經(jīng)驗可塑性的大腦轉(zhuǎn)錄動力學提供前所未有的機會。
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