早稻田大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究揭示了特定癌基因如何導(dǎo)致急性髓系白血病(AML)發(fā)病的分子機(jī)制。
AML以疲勞、氣短、牙齦出血等癥狀為特征，是一種始于骨髓，由于白血病細(xì)胞快速生長(zhǎng)而迅速影響血液的癌癥。
這種異常是由染色體中的一個(gè)突變基因引起的，它打開(kāi)癌基因，關(guān)閉抑癌基因。當(dāng)染色體在細(xì)胞分裂過(guò)程中不能正確復(fù)制時(shí)，就會(huì)發(fā)生突變，甚至細(xì)胞內(nèi)46條染色體的錯(cuò)位都會(huì)導(dǎo)致失聚。
為了防止這種染色體異常，細(xì)胞利用其張力傳感器精確控制染色體向新生細(xì)胞的分布。傳感器定位復(fù)制染色體的中心區(qū)域，稱(chēng)為著絲粒，并檢測(cè)附著的微管是否對(duì)細(xì)胞施加了正確的力。線(xiàn)粒體，著絲粒處的蛋白質(zhì)復(fù)合物。
東京早稻田大學(xué)的Yasuhiko教授說(shuō)：“自1996年發(fā)現(xiàn)Aurora B激酶(Aurora B)以來(lái)，我們發(fā)現(xiàn)Aurora B通過(guò)調(diào)節(jié)微管與運(yùn)動(dòng)體的附著，發(fā)揮著不可或缺的張力傳感器的作用，蛋白磷酸酶2(PP2A)也通過(guò)控制與Aurora B相關(guān)的染色體的排列，發(fā)揮著張力傳感器的作用。"然而，該系統(tǒng)極其復(fù)雜，其分子機(jī)制尚未被很好地理解."
在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》發(fā)表的最新研究中，Terada的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AML的原癌基因SET/TAF1也可以通過(guò)微調(diào)Aurora B和PP2A的酶活性來(lái)充當(dāng)張力傳感器。當(dāng)三個(gè)張力傳感器相互作用時(shí)，復(fù)制的染色體均勻分布在新生細(xì)胞中，從而防止染色體異常。
“SET癌基因(SET)編碼的蛋白質(zhì)通過(guò)抑制著絲粒處的PP2A活性來(lái)維持Aurora B的活性。此外，有趣的是，雖然SET抑制PP2A活性以允許更高的Aurora B活性，并調(diào)節(jié)微管在染色體上的附著，但它們并不對(duì)齊，它會(huì)與動(dòng)子分離，降低Aurora B的穩(wěn)定性，使染色體對(duì)齊后微管與動(dòng)子的附著穩(wěn)定?！?
此外，利用分子生物學(xué)技術(shù)的實(shí)驗(yàn)研究了SET的致癌功能，以研究SET的著絲粒定位是否是染色體異常所必需的。結(jié)果表明，SET破壞了著絲粒的張力傳感機(jī)制，這支持了之前的研究，該研究報(bào)道了如何觀(guān)察Aurora B在許多癌細(xì)胞中的異?；钚?，以及Aurora B在正常細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)如何導(dǎo)致染色體錯(cuò)位。
盡管要全面了解張力傳感器的分子機(jī)制仍有許多問(wèn)題需要回答，但Terada認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可以作為進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)，闡明染色體錯(cuò)位和白血病的發(fā)展，并創(chuàng)造針對(duì)SET和Aurora B的抗癌藥物。
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