在過去的十年里，自閉癥譜系障礙與各種基因的突變有關，到目前為止，所有病例的解釋率都達到了30%。這些變異大多是從頭突變，它們不是遺傳的，只影響基因的一個拷貝，相對容易發(fā)現(xiàn)。波士頓兒童醫(yī)院的醫(yī)學博士蒂莫西余(Timothy Yu)在他的實驗室里選擇了一條人跡罕至的道路來追蹤這種罕見的隱性突變，即一個孩子遺傳了一個基因的兩個“壞”拷貝。
這項研究涉及到迄今為止最大的人群，表明隱性突變在自閉癥中比以前認為的更常見。該結果發(fā)表在6月17日的《自然遺傳學》上，為所有自閉癥病例提供了可能的解釋，并為自閉癥的生物學原因提供了新的線索。
“這是自閉癥隱性突變的最大潛力——但我們還沒有完成，”余說，他和波士頓兒童遺傳學和基因組學系的第一作者瑞安多恩博士一起領導了這項研究?！斑@項研究提供了一個我們尚未組裝的謎題的有趣部分的一瞥?！?
在過去，雙擊隱性突變與自閉癥有關，主要發(fā)生在親戚間婚姻普遍的地區(qū)的小研究小組中。當父母在基因上關系密切時，他們的后代更容易受到基因變異的“雙重打擊”——他們中的大多數(shù)是無害的，但其中一些可能會導致疾病。
這項新的研究代表了更廣泛的人群：國際自閉癥測序聯(lián)盟中的8195人，該聯(lián)盟由西奈山伊坎醫(yī)學院的合著者約瑟夫巴克斯鮑姆博士創(chuàng)建。這項研究包括來自美國、英國、中美洲、德國、瑞典、中東和芬蘭的2343名自閉癥患者。它檢查了整個外顯子組的數(shù)據(jù)，并比較了這些自閉癥患者的所有蛋白質編碼基因的脫氧核糖核酸序列，而不是5852名未受影響的對照組。
首先，研究人員尋找“功能喪失”或“敲除”完全使這種基因失效的突變，從而使他們通常編碼的蛋白質被截短而沒有功能。該研究的第一作者Doan說：“這個概念非常簡單，盡管實施需要大量細致的工作。
研究小組確定了266名患有功能缺失突變的自閉癥患者，這些突變既罕見(影響不到1%的隊列)又雙等位基因(影響兩個基因拷貝)?？偟膩碚f，自閉癥患者在這兩個基因拷貝中發(fā)生致殘突變的可能性比對照組高62%。
該團隊還在尋找雙等位基因錯義突變，這涉及單個氨基酸的變化(“拼寫錯誤”)。錯義突變比功能缺失突變更常見，其中一些突變會突然造成損害。在自閉癥群體中，雙等位基因錯義突變也更常見。
生物學線索在排除對照組和6萬多名無自閉癥個體的大隊列中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異后，Doan、Yu和他們的同事留下了41個基因，這些基因僅在自閉癥患者中被消除?？傮w而言，研究人員估計，這些基因占所有自閉癥病例的3%至5%(2%來自功能缺失突變，1%至3%來自錯義突變)。
其中八個已經在以前的研究中標記過。其余33人以前從未與自閉癥相關，其中一些人有一些有趣的屬性，需要更多的調查。
例如，一個基因SLC1A1有助于調節(jié)大腦神經遞質谷氨酸的活性，與精神殘疾和強迫癥相關的代謝紊亂有關。另外兩兄弟FEV丟失的基因對于大腦中神經遞質5-羥色胺的產生至關重要，這進一步支持了血清素信號傳導功能障礙是自閉癥的核心問題。
于指出，很多雙敲除只在一個人身上發(fā)現(xiàn)，需要在其他患者身上得到證實。
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