神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)逆轉(zhuǎn)了威廉斯氏綜合征的一些行為癥狀

威廉斯氏綜合征是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，它影響到在美國出生的10，000名嬰兒中的一名，并產(chǎn)生一系列癥狀，包括認(rèn)知障礙、心血管問題、極端友好或多動(dòng)。

在一項(xiàng)關(guān)于老鼠的研究中，麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家對這種超敏感性的分子機(jī)制有了新的理解。他們發(fā)現(xiàn)，與威廉斯氏綜合征相關(guān)的基因缺失導(dǎo)致脂肪層變薄，從而隔離了神經(jīng)元，并幫助它們在大腦中傳導(dǎo)電信號(hào)。

研究人員還表明，他們可以通過促進(jìn)這種叫做髓鞘的涂層的產(chǎn)生來逆轉(zhuǎn)這些癥狀。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)橥暇C合征很罕見，許多其他神經(jīng)發(fā)育障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾病都與髓鞘形成缺陷有關(guān)。馮國平教授、James W .教授和Patricia Poitras教授是麻省理工學(xué)院麥戈文大腦研究所的成員。

“重要的不僅僅是”，該研究的資深作者之一馮說?！霸谄渌窠?jīng)發(fā)育障礙中，尤其是在一些自閉癥譜系障礙中，這可能是一個(gè)新的方向，不僅是病理學(xué)，還有潛在的治療方法。”

哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和眼科教授何志剛也是這篇論文的資深作者，這篇論文發(fā)表在4月22日的《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上。博阿斯巴克，麻省理工學(xué)院前博士后，現(xiàn)任以色列特拉維夫大學(xué)首席研究員，本文第一作者、高級作者。

髓鞘損傷

威廉斯氏綜合征癥是由7號(hào)染色體片段的兩個(gè)拷貝中的一個(gè)丟失引起的，這可能會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)障礙，尤其是對于需要視覺和運(yùn)動(dòng)技能的任務(wù)，如解決拼圖游戲。一些患有這種疾病的人也表現(xiàn)出注意力不集中和多動(dòng)，他們更容易患上恐懼癥。

在這項(xiàng)研究中，研究人員決定專注于這一部分的25個(gè)基因之一，即Gtf2i?；趯ι俨糠秩笔Щ蚧颊叩难芯?，科學(xué)家已經(jīng)將威廉斯氏綜合征的Gtf2i基因與超敏反應(yīng)聯(lián)系起來。

利用小鼠模型，研究人員設(shè)計(jì)了一種方法，專門敲除前腦興奮性神經(jīng)元的基因，包括皮層、海馬體和杏仁核(處理情緒的重要區(qū)域)。他們發(fā)現(xiàn)這些老鼠確實(shí)表現(xiàn)出了社交行為的改善，這可以通過與其他老鼠互動(dòng)的時(shí)間來衡量。老鼠還表現(xiàn)出精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能的缺陷和非社交相關(guān)焦慮的增加，這也是威廉斯氏綜合征的癥狀。

接下來，研究人員對來自小鼠皮層的信使核糖核酸進(jìn)行測序，以確定哪些基因受到Gtf2i缺失的影響。Gtf2i編碼轉(zhuǎn)錄因子，因此它控制許多其他基因的表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)，約70%表達(dá)水平顯著降低的基因參與髓鞘形成。

巴拉克說：“髓磷脂是包裹從神經(jīng)元細(xì)胞體伸出的軸突的絕緣層?！爱?dāng)它們沒有合適的特性時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致電信號(hào)傳導(dǎo)的速度變快或變慢，從而影響大腦活動(dòng)的同步性?！?

進(jìn)一步的研究表明，這些小鼠只有正常數(shù)量的一半成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞-產(chǎn)生髓鞘的腦細(xì)胞。但少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞數(shù)量正常，因此研究人員懷疑當(dāng)神經(jīng)元中沒有Gtf2i時(shí)，這些細(xì)胞的成熟和分化會(huì)受到一定程度的損傷。

這令人驚訝，因?yàn)镚tf2i沒有在少突膠質(zhì)細(xì)胞或其前體中被敲除。因此，研究人員認(rèn)為敲除神經(jīng)元中的基因可能會(huì)以某種方式影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟過程。目前還不清楚這種互動(dòng)是如何進(jìn)行的。

“這是一個(gè)我們感興趣的問題，但我們不知道它是分泌因子還是其他類型的信號(hào)或活動(dòng)，”馮說。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，前腦軸突周圍的髓鞘比正常小鼠明顯更薄。此外，電信號(hào)很小，在缺乏Gtf2i的小鼠中，通過大腦需要更多的時(shí)間。

癥狀逆轉(zhuǎn)

髓鞘形成的減少到底是如何導(dǎo)致過度活躍的，還有待于進(jìn)一步的研究。研究人員懷疑，缺乏髓鞘會(huì)影響通常抑制社交行為的腦回路，使老鼠更渴望與他人互動(dòng)。

“這可能是一種解釋，但我們?nèi)匀徊恢浪降资鞘裁礃拥碾娐?，以及它是如何工作的，”馮說。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，他們可以通過用改善髓鞘形成的藥物治療小鼠來逆轉(zhuǎn)癥狀。其中一種藥物是富馬酸氯馬斯汀，這是FDA批準(zhǔn)的抗組胺藥，目前正在臨床試驗(yàn)中，用于治療多發(fā)性硬化，這將影響大腦和脊髓神經(jīng)元的髓鞘形成。研究人員認(rèn)為，在威廉斯氏綜合征患者中測試這些藥物是值得的，因?yàn)榕c典型的人腦樣本相比，他們在威廉斯氏綜合征的人類受試者的腦樣本中發(fā)現(xiàn)了更薄的髓鞘和更少的成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞。

“老鼠不是人類，但在這種情況下，病理是相似的，這意味著這是可以翻譯的，”馮說?！翱赡茉谶@些患者中，如果在早期改善髓鞘形成，至少可以改善一些癥狀。這是我們的希望。”

研究人員表示，這些藥物可能主要導(dǎo)致威廉氏綜合征引起的社交和精細(xì)運(yùn)動(dòng)問題，而不是基因缺失引起的其他癥狀。馮說，它們也可能有助于治療其他疾病，如自閉癥譜系障礙，在某些情況下，髓鞘受損。

“我們認(rèn)為這可以擴(kuò)展到自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙。

礙。對于這些情況，改善髓鞘形成可能是治療的主要因素，”他說。“我們現(xiàn)在正在檢查神經(jīng)發(fā)育障礙的其他動(dòng)物模型，看它們是否有髓鞘缺陷，以及改善髓鞘形成是否可以改善缺陷的某些病理。”

該研究由西蒙斯基金會(huì)，麻省理工學(xué)院波提拉斯情感障礙研究中心，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)斯坦利精神病學(xué)研究中心以及麻省理工學(xué)院西蒙斯社交大腦中心資助。