變異雪貂提供了人類大腦大小的線索

一只基因工程雪貂可以幫助揭示人類是如何獲得大腦的。

通過(guò)滅活與人類異常小腦大小相關(guān)的基因，研究人員創(chuàng)造了第一只神經(jīng)突變的雪貂?；羧A德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI)的研究員克里斯托弗沃爾什說(shuō)，盡管這項(xiàng)研究的最初動(dòng)力是研究人類大腦的疾病和發(fā)展，但結(jié)果也揭示了人類大腦在進(jìn)化過(guò)程中是如何擴(kuò)展的。

波士頓兒童醫(yī)院的沃爾什說(shuō)，“我接受過(guò)神經(jīng)科醫(yī)生的培訓(xùn)，研究過(guò)患有發(fā)育性腦部疾病的兒童。”“我從沒(méi)想過(guò)我會(huì)盯著人類的進(jìn)化史看。”

他和他的同事以及耶魯大學(xué)的byong-Il Bae實(shí)驗(yàn)室于2018年4月11日在《自然》雜志上報(bào)道了這項(xiàng)工作。

通常，人腦的外層，稱為大腦皮層，很大，高度折疊。然而，當(dāng)胚胎大腦建立時(shí)，事情可能會(huì)出錯(cuò)，導(dǎo)致大腦皮層變小。這種情況發(fā)生在小頭畸形，即嬰兒的頭部和大腦比正常人小得多。小頭畸形可能有遺傳根源，也與近期寨卡病毒爆發(fā)有關(guān)。

研究人員已經(jīng)確定了在這種情況下起作用的基因，其中一些基因?qū)ε咛グl(fā)育期間大腦皮層的生長(zhǎng)至關(guān)重要。例如，一種叫做ASPM的基因突變可以使人類大腦縮小50%，使其與黑猩猩大腦一樣大。

科學(xué)家研究老鼠的小頭畸形是為了更好地了解人類疾病，但是了解老鼠的人類疾病可能非常困難。老鼠的大腦比人類的大腦小1000倍，缺少幾種富含人類的腦細(xì)胞。在小鼠體內(nèi)滅活A(yù)spm只會(huì)使大腦減少約10%。這是一個(gè)微妙的缺陷。波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院艾倫發(fā)現(xiàn)中心的負(fù)責(zé)人沃爾什說(shuō)，這些被稱為Aspm敲除小鼠的動(dòng)物對(duì)人類皮質(zhì)發(fā)育的了解有限。

這促使Bae和Walsh的團(tuán)隊(duì)在皮層更大更復(fù)雜的哺乳動(dòng)物中滅活基因或“敲除”Aspm，這些哺乳動(dòng)物的皮層更像人類的皮層。沃爾什說(shuō)，雪貂非常適合這個(gè)法案，因?yàn)樗鼈兪谴竽X哺乳動(dòng)物，可以快速輕松地繁殖?！皬谋砻嫔峡矗跛坪跏且粋€(gè)有趣的選擇，但三十年來(lái)，它們已經(jīng)成為大腦發(fā)育的重要模式?！?

然而，科學(xué)家們并沒(méi)有對(duì)雪貂的遺傳學(xué)做太多的研究。Aspm消滅雪貂的整個(gè)想法被認(rèn)為是新的——而且有點(diǎn)冒險(xiǎn)。2013年，沃爾什將他的項(xiàng)目投入HHMI，并獲得了實(shí)現(xiàn)預(yù)算所需的預(yù)算。他團(tuán)隊(duì)的Aspm淘汰雪貂只是第二只被淘汰的雪貂。這項(xiàng)研究的合著者之一，愛(ài)荷華大學(xué)的約翰恩格爾哈特在近10年前首次研究了囊性纖維化。

Walsh，Bae和他們的同事發(fā)現(xiàn)，他們的雪貂比老鼠更準(zhǔn)確地模擬了人類的小頭畸形。雪貂的大腦嚴(yán)重萎縮，大腦重量減少了40%。而且，像患有這種疾病的人一樣，皮質(zhì)厚度和細(xì)胞組織得以保存。

更重要的是，雪貂揭示了人類大腦在進(jìn)化時(shí)期如何生長(zhǎng)的可能機(jī)制。在過(guò)去的700萬(wàn)年里，人類大腦的大小增加了兩倍。大部分?jǐn)U張發(fā)生在大腦皮層。

事實(shí)上，在突變的雪貂身上，研究人員將大腦皮層的缺陷追溯到一種叫做外放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(ORG)的干細(xì)胞。ORG是由干細(xì)胞產(chǎn)生的，干細(xì)胞可以在皮層產(chǎn)生各種細(xì)胞。Walsh的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Aspm調(diào)節(jié)這些干細(xì)胞和ORG之間的轉(zhuǎn)換時(shí)間。這將影響ORG與其他類型單元格的比率。沃爾什說(shuō)，因此，調(diào)整Aspm實(shí)際上可以撥或減少大腦中神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量，而不會(huì)同時(shí)改變?cè)S多基因。

這是這個(gè)基因可能在人腦進(jìn)化中起作用的線索。Bae說(shuō)：“大自然必須解決改變?nèi)四X大小的問(wèn)題，而不是重新設(shè)計(jì)整個(gè)事情。

Aspm編碼的蛋白質(zhì)是細(xì)胞復(fù)合體的一部分，稱為中心粒。Walsh和他的同事發(fā)現(xiàn)，敲除這個(gè)基因會(huì)干擾中心粒的組織和功能，這表明了雪貂大腦缺陷的潛在生化機(jī)制。

在人類中，一些與著絲粒蛋白相關(guān)的基因，包括ASPM，經(jīng)歷了最近的進(jìn)化變化。沃爾什說(shuō)，這些基因甚至可能對(duì)區(qū)分人類與我們的近親尼安德特人和黑猩猩非常重要。

他說(shuō)，總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究證明了用雪貂研究一些人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的優(yōu)勢(shì)。它還指出了在進(jìn)化時(shí)期人類和其他物種的大腦發(fā)育中起作用的新機(jī)制。

“回想起來(lái)，這是有道理的，”沃爾什說(shuō)?！霸诎l(fā)育過(guò)程中把我們的大腦組合在一起的基因，一定是經(jīng)過(guò)進(jìn)化調(diào)整的基因，才能讓我們的大腦變大?！?

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