第一項研究模擬了細胞免疫療法中的免疫反應(yīng)

在弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心的細胞免疫治療和移植項目中，科學(xué)家們正在尋找一種可能改變細胞免疫治療方法(如干細胞移植和CAR T細胞治療)的交叉合作。這項基層研究主要由view梅西試點資助，最終形成了一項獨特的工作，提供了免疫系統(tǒng)如何對細胞療法做出反應(yīng)的詳細定量視圖。

Massey血液學(xué)家-腫瘤學(xué)家兼首席研究員Amir Toor醫(yī)學(xué)博士說：“我們已經(jīng)發(fā)展了在干細胞移植和其他依賴于免疫系統(tǒng)的癌癥治療形式中觀察到的免疫反應(yīng)的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)。“這向我們表明，免疫移植和癌癥免疫治療后的反應(yīng)是一個確定性而非隨機性的過程。未來，我們希望將這些模型用于促進治療決策，這將提高血液和淋巴系統(tǒng)癌癥患者的治療結(jié)果?！盩oor一直致力于建立免疫反應(yīng)模型的想法，因為他在六年多前檢查干細胞移植供體和受體的DNA測序數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)了T細胞的分形模式。他在2013年告訴了TEDxRVA他們的發(fā)現(xiàn)。然而，在過去的一年里，Toor和他的團隊發(fā)表了另外三項研究，這些研究更加明確了免疫反應(yīng)看似隨機的本質(zhì)，并進一步提高了他們的個性化治療能力，以避免危及生命的并發(fā)癥，如移植干細胞移植患者的轉(zhuǎn)移宿主病(GVHD)和CAR T細胞患者的細胞因子釋放綜合征。

發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館綜合》上的三項研究中的第一項研究分析了來自27名HLA匹配的相關(guān)和50名非相關(guān)干細胞供體和移植受體的DNA測序樣本，發(fā)現(xiàn)它們之間的蛋白質(zhì)編碼存在顯著差異。人類白細胞抗原(HLA)是指細胞表面編碼負責調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)的基因。目前，醫(yī)生使用HLA試驗來匹配HLA組成相似的干細胞供體和受體，它決定了一個人遺傳的主要HLA基因及其對應(yīng)的抗原。人類白細胞抗原基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)有助于身體免疫系統(tǒng)區(qū)分哪些細胞是“自我”的，哪些細胞是外來的。

研究人員研究了干細胞移植中供體-受體對的次要組織相容性抗原(mHA)的變異。MHA是一種存在于人類白細胞抗原分子上的蛋白質(zhì)片段，它與免疫系統(tǒng)T細胞上的受體相互作用。研究人員使用先進的基于計算機的分析來研究mHA和HLA之間的潛在相互作用，并發(fā)現(xiàn)匹配的供體相關(guān)對中mHA的高水平變異。這種突變可能導(dǎo)致移植物抗宿主病，這是一種危及生命的并發(fā)癥，移植后供體的免疫細胞攻擊受體的健康組織。

他們使用根據(jù)供體和受體之間的mHA相互作用和蛋白質(zhì)編碼差異開發(fā)的計算機模型?？茖W(xué)家證實，模型中模擬的T細胞反應(yīng)的大小與患者的累計GVHD發(fā)生率有關(guān)?！拔覀兿嘈?，這種類型的模型可以用來確定移植受體的最佳供體，并降低移植物抗宿主病等并發(fā)癥的風險?；蛘?，它也可能提供關(guān)于移植后免疫抑制劑量的信息，”圖爾說，他也是梅西發(fā)展療法研究項目的成員。

在最近發(fā)表在《骨髓移植》雜志上的第二項研究中，Toor將第一項研究中開發(fā)的模型應(yīng)用于嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法，這是一種新型的免疫療法，通過基因工程提取患者自身的T細胞，攻擊特定類型的癌癥。目前，CAR T細胞的治療劑量與供體淋巴細胞輸注(DLI)用于干細胞移植相似。這些模型本質(zhì)上是有缺陷的，因為DLI沒有考慮到CAR T細胞的獨特作用。CAR T細胞被設(shè)計為對癌細胞上呈現(xiàn)的特定抗原做出反應(yīng)，并在反應(yīng)中呈指數(shù)增長，在達到穩(wěn)定之前達到T細胞的群體峰值。這種反應(yīng)的大小與抗原表達水平成正比，抗原表達水平與患者的疾病負擔直接相關(guān)。CAR構(gòu)建體的不同結(jié)合親和力也可能影響治療的療效和毒性。

在這項研究中，研究人員提出了一個數(shù)學(xué)公式，可用于開發(fā)考慮這些變化的劑量參數(shù)。CAR T細胞治療劑量的準確計算有助于限制細胞因子釋放綜合征的嚴重程度，細胞因子釋放綜合征是CAR T細胞與癌細胞相互作用引起的潛在致命性炎癥免疫反應(yīng)。Toor說：“我們證明了從數(shù)學(xué)上推導(dǎo)CAR T細胞擴增和靶白血病細胞生長之間的關(guān)系是可能的?！斑@將有助于醫(yī)生建立針對患者腫瘤負荷的劑量參數(shù)，以限制毒性?！弊罱l(fā)表在《免疫學(xué)前沿雜志》上的最新研究進一步研究了之前的模型。Toor和他的團隊考慮了干細胞移植中的其他變量，這可能有助于更準確地模擬供體和受體之間的T細胞反應(yīng)。

在這項研究中，來自77個人類白細胞抗原匹配的供體-受體對的先前冷凍的脫氧核糖核酸樣本通過全外顯子測序。利用這些數(shù)據(jù)，研究人員確定了每個患者體內(nèi)不同HLA分子上可能存在的大量抗原。它還強調(diào)了可能影響治療結(jié)果的其他因素，如抗原與其相應(yīng)的T細胞受體的結(jié)合親和力?！巴ㄟ^這項研究，我們開發(fā)了一個全面的免疫反應(yīng)數(shù)學(xué)框架，為對T細胞免疫學(xué)至關(guān)重要的各種因素提供了新的視角。這些模型堅定地證明了免疫反應(yīng)不是隨機的，而是適合計算和預(yù)測的，”Thor說。“我們的工作代表了精準醫(yī)學(xué)在干細胞移植中的應(yīng)用。

最終，Toor和他的同事希望將這些模型與DNA測序相結(jié)合，通過優(yōu)化供體 - 受體匹配，CAR T細胞劑量和干預(yù)副作用(例如移植物抗宿主病和細胞因子釋放)來改善細胞療法的結(jié)果。綜合征。研究人員正在繼續(xù)改進他們的模型，同時努力確保資金，使他們能夠通過使用全外顯子組測序來評估和治療在梅西癌癥中心接受細胞治療的患者。他們未來的工作將研究這些DNA序列譜庫差異如何在移植后改變供體免疫細胞譜，將其模塑成受體的組織抗原譜。該研究結(jié)果將為醫(yī)生提供實時測量免疫反應(yīng)和對治療進行適當調(diào)整的能力。