第一項(xiàng)研究模擬了細(xì)胞免疫療法中的免疫反應(yīng)

在弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心的細(xì)胞免疫治療和移植項(xiàng)目中，科學(xué)家們正在尋找一種可能改變細(xì)胞免疫治療方法(如干細(xì)胞移植和CAR T細(xì)胞治療)的交叉合作。這項(xiàng)基層研究主要由view梅西試點(diǎn)資助，最終形成了一項(xiàng)獨(dú)特的工作，提供了免疫系統(tǒng)如何對(duì)細(xì)胞療法做出反應(yīng)的詳細(xì)定量視圖。

Massey血液學(xué)家-腫瘤學(xué)家兼首席研究員Amir Toor醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“我們已經(jīng)發(fā)展了在干細(xì)胞移植和其他依賴于免疫系統(tǒng)的癌癥治療形式中觀察到的免疫反應(yīng)的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)?！斑@向我們表明，免疫移植和癌癥免疫治療后的反應(yīng)是一個(gè)確定性而非隨機(jī)性的過(guò)程。未來(lái)，我們希望將這些模型用于促進(jìn)治療決策，這將提高血液和淋巴系統(tǒng)癌癥患者的治療結(jié)果?！盩oor一直致力于建立免疫反應(yīng)模型的想法，因?yàn)樗诹甓嗲皺z查干細(xì)胞移植供體和受體的DNA測(cè)序數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞的分形模式。他在2013年告訴了TEDxRVA他們的發(fā)現(xiàn)。然而，在過(guò)去的一年里，Toor和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了另外三項(xiàng)研究，這些研究更加明確了免疫反應(yīng)看似隨機(jī)的本質(zhì)，并進(jìn)一步提高了他們的個(gè)性化治療能力，以避免危及生命的并發(fā)癥，如移植干細(xì)胞移植患者的轉(zhuǎn)移宿主病(GVHD)和CAR T細(xì)胞患者的細(xì)胞因子釋放綜合征。

發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館綜合》上的三項(xiàng)研究中的第一項(xiàng)研究分析了來(lái)自27名HLA匹配的相關(guān)和50名非相關(guān)干細(xì)胞供體和移植受體的DNA測(cè)序樣本，發(fā)現(xiàn)它們之間的蛋白質(zhì)編碼存在顯著差異。人類白細(xì)胞抗原(HLA)是指細(xì)胞表面編碼負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)的基因。目前，醫(yī)生使用HLA試驗(yàn)來(lái)匹配HLA組成相似的干細(xì)胞供體和受體，它決定了一個(gè)人遺傳的主要HLA基因及其對(duì)應(yīng)的抗原。人類白細(xì)胞抗原基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)有助于身體免疫系統(tǒng)區(qū)分哪些細(xì)胞是“自我”的，哪些細(xì)胞是外來(lái)的。

研究人員研究了干細(xì)胞移植中供體-受體對(duì)的次要組織相容性抗原(mHA)的變異。MHA是一種存在于人類白細(xì)胞抗原分子上的蛋白質(zhì)片段，它與免疫系統(tǒng)T細(xì)胞上的受體相互作用。研究人員使用先進(jìn)的基于計(jì)算機(jī)的分析來(lái)研究mHA和HLA之間的潛在相互作用，并發(fā)現(xiàn)匹配的供體相關(guān)對(duì)中mHA的高水平變異。這種突變可能導(dǎo)致移植物抗宿主病，這是一種危及生命的并發(fā)癥，移植后供體的免疫細(xì)胞攻擊受體的健康組織。

他們使用根據(jù)供體和受體之間的mHA相互作用和蛋白質(zhì)編碼差異開發(fā)的計(jì)算機(jī)模型?？茖W(xué)家證實(shí)，模型中模擬的T細(xì)胞反應(yīng)的大小與患者的累計(jì)GVHD發(fā)生率有關(guān)?！拔覀兿嘈牛@種類型的模型可以用來(lái)確定移植受體的最佳供體，并降低移植物抗宿主病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)?；蛘?，它也可能提供關(guān)于移植后免疫抑制劑量的信息，”圖爾說(shuō)，他也是梅西發(fā)展療法研究項(xiàng)目的成員。

在最近發(fā)表在《骨髓移植》雜志上的第二項(xiàng)研究中，Toor將第一項(xiàng)研究中開發(fā)的模型應(yīng)用于嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法，這是一種新型的免疫療法，通過(guò)基因工程提取患者自身的T細(xì)胞，攻擊特定類型的癌癥。目前，CAR T細(xì)胞的治療劑量與供體淋巴細(xì)胞輸注(DLI)用于干細(xì)胞移植相似。這些模型本質(zhì)上是有缺陷的，因?yàn)镈LI沒有考慮到CAR T細(xì)胞的獨(dú)特作用。CAR T細(xì)胞被設(shè)計(jì)為對(duì)癌細(xì)胞上呈現(xiàn)的特定抗原做出反應(yīng)，并在反應(yīng)中呈指數(shù)增長(zhǎng)，在達(dá)到穩(wěn)定之前達(dá)到T細(xì)胞的群體峰值。這種反應(yīng)的大小與抗原表達(dá)水平成正比，抗原表達(dá)水平與患者的疾病負(fù)擔(dān)直接相關(guān)。CAR構(gòu)建體的不同結(jié)合親和力也可能影響治療的療效和毒性。

在這項(xiàng)研究中，研究人員提出了一個(gè)數(shù)學(xué)公式，可用于開發(fā)考慮這些變化的劑量參數(shù)。CAR T細(xì)胞治療劑量的準(zhǔn)確計(jì)算有助于限制細(xì)胞因子釋放綜合征的嚴(yán)重程度，細(xì)胞因子釋放綜合征是CAR T細(xì)胞與癌細(xì)胞相互作用引起的潛在致命性炎癥免疫反應(yīng)。Toor說(shuō)：“我們證明了從數(shù)學(xué)上推導(dǎo)CAR T細(xì)胞擴(kuò)增和靶白血病細(xì)胞生長(zhǎng)之間的關(guān)系是可能的?！斑@將有助于醫(yī)生建立針對(duì)患者腫瘤負(fù)荷的劑量參數(shù)，以限制毒性?！弊罱l(fā)表在《免疫學(xué)前沿雜志》上的最新研究進(jìn)一步研究了之前的模型。Toor和他的團(tuán)隊(duì)考慮了干細(xì)胞移植中的其他變量，這可能有助于更準(zhǔn)確地模擬供體和受體之間的T細(xì)胞反應(yīng)。

在這項(xiàng)研究中，來(lái)自77個(gè)人類白細(xì)胞抗原匹配的供體-受體對(duì)的先前冷凍的脫氧核糖核酸樣本通過(guò)全外顯子測(cè)序。利用這些數(shù)據(jù)，研究人員確定了每個(gè)患者體內(nèi)不同HLA分子上可能存在的大量抗原。它還強(qiáng)調(diào)了可能影響治療結(jié)果的其他因素，如抗原與其相應(yīng)的T細(xì)胞受體的結(jié)合親和力?！巴ㄟ^(guò)這項(xiàng)研究，我們開發(fā)了一個(gè)全面的免疫反應(yīng)數(shù)學(xué)框架，為對(duì)T細(xì)胞免疫學(xué)至關(guān)重要的各種因素提供了新的視角。這些模型堅(jiān)定地證明了免疫反應(yīng)不是隨機(jī)的，而是適合計(jì)算和預(yù)測(cè)的，”Thor說(shuō)?！拔覀兊墓ぷ鞔砹司珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)在干細(xì)胞移植中的應(yīng)用。

植和癌癥免疫療法的重大概念突破。”

最終，Toor和他的同事希望將這些模型與DNA測(cè)序相結(jié)合，通過(guò)優(yōu)化供體 - 受體匹配，CAR T細(xì)胞劑量和干預(yù)副作用(例如移植物抗宿主病和細(xì)胞因子釋放)來(lái)改善細(xì)胞療法的結(jié)果。綜合征。研究人員正在繼續(xù)改進(jìn)他們的模型，同時(shí)努力確保資金，使他們能夠通過(guò)使用全外顯子組測(cè)序來(lái)評(píng)估和治療在梅西癌癥中心接受細(xì)胞治療的患者。他們未來(lái)的工作將研究這些DNA序列譜庫(kù)差異如何在移植后改變供體免疫細(xì)胞譜，將其模塑成受體的組織抗原譜。該研究結(jié)果將為醫(yī)生提供實(shí)時(shí)測(cè)量免疫反應(yīng)和對(duì)治療進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整的能力。